Trimethylsilylethanol und seine abgeleiteten Schutzreagenzien

Abbildung 1 Trimethylsilylethanol und seine zugehörigen Schutzreagenzien

Trimethylsilylethanol ist eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 71–73 °C/35 mmHg. Trimethylsilylethanol ist ein Reagenz mit einem breiten Anwendungsspektrum. Es selbst kann als Schutzreagenz für Carbonsäuren verwendet werden und ist auch der Hauptrohstoff für die Synthese anderer verwandter Schutzreagenzien.

Die Reaktion mit Carbonsäure ergibt 2-Trimethylsilylethylester. Die 2-Trimethylsilylethylgruppe kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen entfernt werden; sie kann durch herkömmliche Hydrolyse oder in einer nichtwässrigen Umgebung entfernt werden. Die Säure-Base-Hydrolyse ist eine gängige Methode zum Entfernen aller Esterbindungen und wird hier nicht wiederholt. Wir konzentrieren uns auf die Entfernungsmethoden in nichtwässrigen Umgebungen. Unter wasserfreien Bedingungen kann Trimethylsilylethylester durch TBAF unter leicht basischen Bedingungen oder durch Trifluoressigsäure unter sauren Bedingungen entfernt werden. Als wir beispielsweise eine Succinatverbindung 2 herstellten, verwendeten wir Trimethylsilylethanol als Schutzgruppe der Carbonsäure, und beim Entfernen konnten wir durch Verwendung von Trifluoressigsäure oder TBAF das gewünschte Zielprodukt in höherer Ausbeute erhalten, während die andere Esterbindung des Succinats nicht beeinträchtigt wurde.

Abbildung 2 Die Entfernungsmethode von Trimethylsilylethylester

Trimethylsilylethanol ist auch der wichtigste Rohstoff für die Synthese anderer verwandter Schutzreagenzien. Die wichtigsten Schutzreagenzien, die von Trimethylsilylethanol abgeleitet sind, umfassen: SEM-Cl, Teoc-OSU, Teoc-NT, Teoc-ONP, Teoc-OBT. Unter ihnen sind Teoc-OSU, Teoc-NT, Teoc-ONP und Teoc-OBT alle Schutzreagenzien auf Carbonatbasis, während SEM-Cl ein Schutzreagenz auf Chlormethyletherbasis ist. Zu den üblichen Chlormethyletherreagenzien gehören auch: (Chlormethyl)methylether, (Chlormethyl)ethylether, (Chlormethyl)benzylether, 2-Methoxyethoxymethylchlorid usw. .

Abbildung 3 Mehrere Chlormethyl-Schutzreagenzien

Carbonat-Schutzreagenzien werden hauptsächlich zum Schutz gängiger Aminogruppen wie primärer und sekundärer Amine verwendet, während SEM-Cl nicht nur zum Schutz alkoholischer Hydroxylgruppen verwendet wird, sondern auch häufig zum Schutz stark saurer Stickstoffatome an heterozyklischen Ringen.

HOSU, p-Nitrophenol, HOBT und Nitrotriazol (NT) in Teoc-OSU, Teoc-ONP, Teoc-OBT, Teoc-NT sind alles Abgangsgruppen. Mit Ausnahme von p-Nitrophenol sind mehrere andere Abgangsgruppen wasserlöslicher und können nach der Reaktion leicht durch Waschen mit Wasser oder einer schwachen alkalischen Lösung entfernt werden. Es gibt viele Möglichkeiten, Teoc-geschützte Aminogruppen zu entfernen, aber die am häufigsten verwendete Methode besteht darin, die bindungsbildende Wechselwirkung zwischen Fluoridionen und Siliziumatomen in einer neutralen Umgebung zu nutzen. Diese Entfernungsbedingung vermeidet die Verwendung starker Säuren, starker Basen, Oxidation, Reduktion und anderer Bedingungen und kann die funktionellen Gruppen in der Verbindung schützen, die diesen Bedingungen nicht standhalten.

Abbildung 4 Teoc-Schutzgruppe und Entfernung der SEM-Schutzgruppe

Das Chloratom in SEM-Cl ist hochreaktiv und alkoholische Hydroxylgruppen können unter schwach alkalischen Bedingungen wie DIEA damit reagieren. Die SEM-Schutzgruppe ist unter schwach sauren Bedingungen relativ stabil und lässt sich nicht leicht entfernen. Beispielsweise kann die SEM-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, die THP-, TBDMS- und MOM-Gruppen hydrolysieren, stabil existieren, aber unter stark sauren Bedingungen (wie Trifluoressigsäure) wird SEM entfernt. Die gebräuchlichste Methode zum Entfernen der SEM-Schutzgruppe ist die Reaktion mit Fluoridionenreagenzien wie TBAF, und das Produkt wird nach Eliminierung erhalten.

Neben dem Schutz alkoholischer Hydroxylgruppen wird SEM-Cl auch häufig zum Schutz reaktiver Stickstoffatome an heterozyklischen Ringen eingesetzt. Bei der Synthese des Antirheumatikums Baricitinib wurde SEM beispielsweise zum Schutz des aktiven Stickstoffatoms am Pyrimidopyrrol-Heterocyclus eingesetzt.

Abbildung 5 Baricitinib und seine wichtigsten Zwischenprodukte

Trimethylsilylethanol und seine verwandten Schutzreagenzien werden in der organischen Synthese häufig und umfassend eingesetzt. Haofan Bio ist seit 20 Jahren in der Forschung, Entwicklung und Produktion von Kondensationsreagenzien und Schutzreagenzien tätig, hat umfangreiche Erfahrungen gesammelt und seine eigenen Eigenschaften entwickelt. Das Unternehmen verkauft Trimethylsilylalkohol und verwandte Schutzreagenzien. Anfragen sind willkommen.