Abbildung 1: TBTU-Struktur
Anwendung:
1. TBTU-vermittelte Amidbindungsreaktion.
TBTU ist ein effizientes Amidierungsreagenz mit hoher Racemisierungshemmung und findet breite Anwendung in der Peptidsynthese sowie der Synthese von Arzneimitteln und Wirkstoffen. Das Dumpala-Team entwickelte eine Synthesemethode für Jomthonsäure A1, bei der TBTU zur effizienten Bindung in der Kupplungsreaktion von Schlüsselfragmenten eingesetzt wird (Abbildung 2). TBTU weist zudem eine hohe Stereoselektivität in der Kupplungsreaktion auf. In schwach alkalischer Umgebung weist die TBTU-vermittelte Reaktion von N-Acetyl-L-Phenylalanin und Anilin eine ausgezeichnete Stereochemie auf (Abbildung 3) und liefert zudem eine neue Syntheseidee für die Synthese acetylierter, geschützter Aminosäuren.
Abbildung 2: TBTU-vermittelte Synthese des Jomthonsäure-A1-Fragments
Abbildung 3: TBTU-vermittelte Kopplungsreaktion von N-Acetyl-L-Phenylalanin
2. TBTU-geförderte Veresterungsreaktion und Strategie zur selektiven Veresterungssynthese
Herkömmliche Veresterungsmethoden können die Probleme der großen sterischen Hinderung und der Säure-Base-Empfindlichkeit von Substraten nur schwer überwinden. Die Förderung der Veresterung durch Kondensationsreagenzien stellt eine effektive Lösung dar. Mit TBTU lässt sich eine effiziente Veresterung von Alkoholen, Phenolen und Thiolen bei Raumtemperatur erreichen (Abbildung 4). Bemerkenswert ist, dass das Grindley-Team herausfand, dass TBTU bei der Förderung der Veresterungsreaktion von Diolen und Polyolen eine hohe Selektivität für primäre Alkohole aufweist. Beispielsweise erreichte bei der Reaktion von Methylglucosid und Benzoesäure die Ausbeute an primären Alkoholveresterungsprodukten 80 % (Abbildung 5). Diese Strategie bietet eine neue Idee für die selektive Modifizierung von Kohlenhydraten.
Abbildung 4: Durch HBTU geförderte Veresterungsreaktion
Abbildung 5: Selektive Veresterungsreaktion vermittelt durch TBTU
3. TBTU fördert den Umbau des Gerüsts von α-Aminosäuren zu β-Aminosäuren.
Das Babu-Team entwickelte ein TBTU-Ag+-Synthesesystem zur effizienten Umwandlung von α-Aminosäuren in β-Aminosäuren. Unter alkalischen Bedingungen wird TBTU verwendet, um die aminogeschützte α-Aminosäure mit Diazomethan zu einem Diazoketon-Zwischenprodukt zu reagieren. Anschließend wird unter Beteiligung von Ag+ eine Wolff-Umlagerung durchgeführt, um eine β-Aminosäure mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom zu erhalten. Im Vergleich zu gemischten Anhydriden, Carbodiimid-Aktivierung und anderen Methoden bietet es die Vorteile einer hohen Ausbeute, geringerer Nebenprodukte und einer einfachen Abtrennung.
Abbildung 6: Transformation von α-Aminosäure zu β-Aminosäure
4. TBTU beteiligt sich am modularen Aufbau von Azolverbindungen.
TBTU durchbricht die monofunktionelle Positionierung herkömmlicher Kondensationsreagenzien und kann als Reaktionssubstrat auch direkt am Aufbau von Heterocyclen beteiligt sein. Das Krasavin-Team entwickelte eine Methode zur Synthese von N,N-Dimethylazolverbindungen, die unter alkalischen Bedingungen mit leicht verfügbaren Oximen, Aminen und Hydraziden einen Ring bilden können, um die entsprechenden Azolverbindungen zu erhalten (Abbildung 7).
Abbildung 7: HBTU ist an der Synthese von Azolverbindungen beteiligt
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TBTU als multifunktionales Kondensationsreagenz nicht nur effizient die Bildung von Struktureinheiten wie Amid- und Esterbindungen vorantreibt, sondern auch als Reaktionseinheit am modularen Aufbau von Azolverbindungen beteiligt ist, was seinen wichtigen Anwendungswert unterstreicht. Nach 22 Jahren unermüdlicher Anstrengungen und Akkumulation hat Haofan Bio seine Wurzeln im Bereich der globalen Peptidsynthesereagenzien weiter vertieft und sich zu einem führenden Unternehmen mit einer breiten Palette an kundenspezifischen Produktabdeckungsmöglichkeiten und erheblichen Vorteilen bei der Produktion im großen Maßstab entwickelt. Es kann nun Kondensationsreagenzien verschiedener Spezifikationen von der ersten bis zur vierten Generation liefern, um die speziellen Bedürfnisse verschiedener Kunden zu erfüllen. Wir laden Kunden, die an diesem Produkt interessiert sind, herzlich ein, mit uns Kontakt aufzunehmen, um mehr über die Produktdetails zu erfahren und Kooperationsmöglichkeiten zu erkunden.
Referenzen:
[1] Dumpala, M.; Srinivas, B.; Krishna, PR Erste Totalsynthese von Jomthonsäure A1 [J]. Synlett, 2020, 31, 69-72.
[2] Sturabotti, E.; Vetica, F.; Leonelli, F.; et al. N-Acetyl-L-phenylalanin-Racemisierung während der TBTU-Amidierung: Eine eingehende Studie zur Synthese der entzündungshemmenden 2-(N-Acetyl)-L-phenylalanylamido-2-desoxy-D-glucose (NAPA) [J]. Molecules, 2023, 28, 581.
[3] Saeed, B.; Maryam, M.; Rasoul, E. 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-Tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) als effizientes Kupplungsreagenz für die Veresterung von Carbonsäuren mit Alkoholen und Phenolen bei Raumtemperatur [J]. Chin. J. Chem., 2008, 26, 6.
[4] Movassagh, B.; Balalaie, S.; Shaygan, P. Ein neues und effizientes Protokoll für die Herstellung von Thiolestern aus Carbonsäuren und Thiolen in Gegenwart von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) [J]. ARKIVOC, 2007, 47-52.
[5] Twibanire, JK; Grindley, TB Effiziente und kontrollierbar selektive Herstellung von Estern unter Verwendung von Kupplungsmitteln auf Uroniumbasis [J]. Org. Lett., 2011, 13.
[6] Patil, BS; Vasanthakumar, G.; Babu, VVS Synthese von β-Aminosäuren: 2-(1H-Benzotriazol-1 yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium Tetrafluorborat (TBTU) zur Aktivierung von Fmoc-/Boc-/Z-α-Aminosäuren[J]. Synth. Commun., 2006, 33, 3089-3096.
[7] Lukin, A.; Kalinchenkova, N.; Krasavin, M.; et al. Diversitätsorientierte Synthese von N,N-Dimethylamino-substituierten Azolen unter Verwendung von TBTU[J]. Tetrahedron Lett., 2018, 59, 2732-2735.
