Sicherstellen, dass „langsam reagierende Amine“ nicht ins Hintertreffen geraten: TCFH/ Oxyma- und transiente Imin-Schutzstrategien

Hintergrundinformationen:

Die Bildung von Amidbindungen ist in der Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe, Naturstoffe und Biomakromoleküle weit verbreitet. Angesichts des anhaltenden Wachstums des Pharmamarktes und der zunehmenden Komplexität und Vielfalt Molekülstrukturen ist die Entwicklung von Synthesestrategien, die hohe Effizienz und hohe Selektivität vereinen, in der organischen Synthese von entscheidender Bedeutung.

In der Praxis ist es jedoch so, dass bei Vorhandensein mehrerer Reaktionsstellen innerhalb eines Moleküls, beispielsweise bei sowohl hochreaktiven primären Aminen/Alkoholen als auch weniger reaktiven sterisch gehinderten Aminen/Anilinen, die präzise Acylierung der letzteren gewährleistet werden muss, während die ersteren „nicht reagieren", in der Regel umständliche Schutz- und Entschützungsschritte erforderlich sind , was nicht nur ineffizient ist, sondern auch eine schlechte Atomökonomie aufweist.

Kürzlich entwickelte ein Forschungsteam von Merck eine neuartige, universelle Synthesestrategie zur selektiven Acylierung reaktionsarmer Amine mittels der TCFH- Oxyma- Kombination ohne Schutzgruppen. Die TCFH- Oxyma- Kombination ermöglicht einerseits die selektive N-Acylierung, sodass reaktionsarme Amine in Gegenwart von Alkoholen mit hoher Selektivität acyliert werden können . Andererseits wird eine Strategie mit transientem Iminschutz angewendet: Dabei wird ein elektronenarmer aromatischer Aldehyd eingeführt, der in situ mit einem reaktiven primären Amin ein Imin bildet. Anschließend erfolgt die Acylierung des reaktionsarmen Amins mit der TCFH- Oxyma- Kombination . Diese beiden Ansätze lösen systematisch die Herausforderung der selektiven Kupplung reaktionsarmer Amine .

Amine mit geringer Reaktivität vs. Alkohole – TCFH/ Oxyma beweist seine Wirksamkeit

Studien haben gezeigt, dass TCFH in Kombination mit verschiedenen nukleophilen Additiven (wie NMI, DMAP und Oxyma) deutlich unterschiedliche N- und O-Selektivitäten aufweist (siehe Abbildung 1). Die Kombination von TCFH mit einer katalytischen Menge Oxyma zeigt eine überlegene N-Selektivität im Vergleich zwischen Aminen und Alkoholen und ermöglicht so die effiziente und hochselektive Amidkupplung von reaktionsschwachen Aminen und Carbonsäuren in Gegenwart von Alkoholen . Beispielsweise erreicht das Produktverhältnis bei elektronenarmem Anilin bis zu 13:1; bei sterisch gehinderten α -Methylprolin-Derivaten übersteigt die Selektivität 50:1, wodurch die nahezu spezifische Bildung des Zielamids erreicht wird.

Abbildung 1. Selektivität verschiedener Kondensationsmittel und Kombinationen

Diese einzigartige chemische Selektivität beruht auf einem spezifischen Reaktionsmechanismus: Oxyma bildet als nukleophiler Katalysator mit TCFH-aktivierten Carbonsäuren ein hochaktives Acyl- Oxyma- Zwischenprodukt, das eine extrem hohe Selektivität für Amine aufweist.

Die Substratpalette reaktionsschwacher Amine wurde unter Verwendung von 1-Propanol als kompetitivem Nukleophil untersucht (Abbildung 2). Die Ergebnisse zeigten, dass die Selektivität der Anilin-Verbindungen mit zunehmender Elektronendichte des Anilins anstieg und verschiedene sterisch gehinderte 2,6-substituierte Aniline gut reagierten. Darüber hinaus zeigten sterisch gehinderte primäre Amine, sekundäre Amine (einschließlich Aminosäuren mit sekundären Aminen) und gehinderte α -tertiäre Amine ebenfalls eine ausgezeichnete Chemoselektivität.

Abbildung 2. TCFH- Oxyma vermittelt effizient eine N-selektive Kupplungsreaktion.

II. Amine mit geringer Reaktivität vs. aktive primäre Amine – Vorübergehender Iminschutz (In-situ-Iminmaskierung)

Sind sowohl reaktive als auch inaktive Aminogruppen in den Reaktanten vorhanden, nutzte das Forschungsteam eine Strategie zum Schutz des Imins (Abbildung 3): Ein elektronenarmes aromatisches Aldehyd (z. B. 2-Brom-4-chlorbenzaldehyd) wurde dem Reaktionssystem zugegeben. Da das primäre Amin nukleophiler ist, bindet es bevorzugt und schnell an das Aldehyd unter Bildung eines Imins. Dadurch wird es vorübergehend abgeschirmt und kann nicht an der nachfolgenden Kupplungsreaktion teilnehmen. Die inaktive Aminogruppe kann unterdessen erfolgreich mit der Carbonsäure kuppeln . Nach der Reaktion genügt eine einfache saure Nachbehandlung, um das Imin zu hydrolysieren und das primäre Amin wieder in das Reaktionsgemisch freizusetzen .

Diese Strategie ist breit anwendbar und kann genutzt werden, um das Zielamid mit ausgezeichneter Ausbeute und Selektivität in Gegenwart von konkurrierenden Nukleophilen zu erhalten, sei es Anilin mit unterschiedlichen elektronischen Eigenschaften (von elektronenreich bis elektronenarm) oder α -tertiäre Amine mit großer sterischer Hinderung und von Aminosäuren abgeleitete sekundäre Amine, wobei das chirale Zentrum intakt bleibt.

Abbildung 3. Anwendungsbereich der Strategie zum Schutz transienter Imine.

III. Beispiele – Komplexe Substratkopplung

Diese Methode lässt sich direkt auf die Modifizierung komplexer Wirkstoff- und bioaktiver Moleküle im späten Stadium anwenden. Beispielsweise ermöglichte sie bei Derivaten von Fingolimod, einem Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose, eine erfolgreiche Amidierung ohne Schutzgruppen mit einer Selektivität von bis zu 23:1 und vermied so aufwendige mehrstufige Schutzgruppenreaktionen . Auch bei Peptiden mit mehreren Aminogruppen (wie dem Dipeptid Pro-Lys) kann diese Methode präzise an die weniger reaktiven Prolinreste koppeln und zeigt dabei eine exzellente Selektivität.

Abbildung 4. Selektive Amidkupplung komplexer Substrate

Gesamtfazit:

Die vorliegende Arbeit entwickelte eine allgemeine Strategie, die zwei Selektivitätsprobleme bei der Amidkupplung ohne Schutzgruppen systematisch löst. Erstens kann die TCFH-Oxyma-Kombination die Kupplungsreaktion von Aminogruppen mit hoher Selektivität vermitteln , während die Hydroxylgruppe unbeeinflusst bleibt. Zweitens ermöglicht die Strategie des transienten Iminschutzes die präzise Kupplung eines einzelnen, reaktionsträgen Amins durch reversible Iminbildung. Diese Synthesestrategie vermeidet zusätzliche Schutz- und Entschützungsschritte und vereinfacht somit den Syntheseweg.

Darüber hinaus ist das verwendete Reagenz (TCFH- Oxyma ) kostengünstig, sehr sicher und mit komplexen Molekülen kompatibel und kann die Integrität des chiralen Zentrums erhalten, was einen wichtigen praktischen Wert in der Arzneimittelentwicklung und der Synthese komplexer Moleküle hat.

Unternehmensvorstellung:

Suzhou Haofan Biotech Co., Ltd. (Börsenkürzel: 301393.SZ), gegründet 2003 und mit Hauptsitz in der Suzhou High-Tech-Zone, ist ein nationales Hightech-Unternehmen, das pharmazeutische Forschungs- und Entwicklungs- sowie Produktionsunternehmen weltweit mit Spezialrohstoffen beliefert. Die Produkte werden hauptsächlich in der Synthese von Peptiden, Nukleotiden und Arzneimitteln eingesetzt und umfassen ein breites Spektrum, darunter Kondensationsmittel für spezielle Amidbindungen, Schutzmittel, Vernetzungsmittel, Proteinvernetzungsmittel für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, molekulare Bausteine, Liposomen und Phosphorreagenzien. Bis heute hat das Unternehmen über 1.500 verschiedene Produkte entwickelt und hergestellt.

Nach über zwei Jahrzehnten kontinuierlicher Anstrengungen und stetiger Weiterentwicklung hat Haofan Biotech seine Expertise im Bereich globaler Peptidsynthese-Reagenzien kontinuierlich ausgebaut. Das Unternehmen hat sich zu einem führenden Anbieter mit einem breiten Spektrum an kundenspezifischen Produkten und bedeutenden Vorteilen in der Großproduktion entwickelt und ist in der Lage, die spezifischen Bedürfnisse verschiedenster Kunden zu erfüllen. Wir laden alle Interessenten herzlich ein, sich mit uns in Verbindung zu setzen, um mehr über unser Produkt zu erfahren und Kooperationsmöglichkeiten auszuloten .

参考文献:

[1] Allgemeine chemoselektive gehinderte Amidkupplung, ermöglicht durch TCFH-katalytisches Oxyma und vorübergehenden Iminschutz.

DOI: 10.1039/d4cc05313c