Schutzgruppen in der organischen Synthese - Schützen und Entschützen alkoholischer Hydroxygruppen (I)

Da es viele Arten von funktionellen Gruppen und mehr Methoden zum Schutz von Gruppen gibt, werden in diesem Artikel hauptsächlich die Methoden zum Schützen und Entschützen von alkoholischen Hydroxylgruppen vorgestellt.

Hydroxylgruppen sind in vielen Verbindungen mit physiologischer Bedeutung und synthetischem Wert weit verbreitet, wie etwa Nukleosiden, Kohlenhydraten, Steroiden, Makrolidverbindungen usw. Darüber hinaus sind Hydroxylgruppen auch sehr wichtige funktionelle Gruppen in der organischen Synthese, die in Carboxylgruppen, Carbonylgruppen, Halogene und andere funktionelle Gruppen umgewandelt werden können. Hydroxylgruppen neigen jedoch auch zu Oxidation, Acylierung, Substitution und anderen Reaktionen. Daher müssen wir in der organischen Synthese, insbesondere beim Umwandeln vieler funktioneller Gruppen, Hydroxylgruppen schützen.

Es gibt viele Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, aber nur wenige davon werden in der Praxis häufig verwendet. Der Schutz von Hydroxylgruppen wird hauptsächlich durch Umwandlung in Ether oder Ester erreicht. Im Folgenden konzentrieren wir uns auf die Anwendung von Etherschutzgruppen beim Hydroxylschutz.

Im Vergleich zu Ester-Schutzgruppen werden Ether-Schutzgruppen häufiger zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet. Dazu gehören hauptsächlich Silylether, Alkylether, Alkoxyalkylether usw. Unter ihnen werden Silylether-Schutzgruppen bevorzugt, da sie sich leicht einführen und entfernen lassen und eine der gängigsten Methoden zum Schutz von Hydroxylgruppen darstellen.

1. Alkylether

Zu den häufig verwendeten Schutzgruppen von Alkylethern gehören Benzyl (Bn), p-Methoxybenzyl (PMB), Trityl (Tr, DMT), Methyl (Me), tert-Butyl (t-Bu) usw.

(1) Benzyl:
Benzyl ist eine häufig verwendete Etherschutzgruppe, die normalerweise durch Williamson-Synthese eingeführt wird und durch Reaktion halogenierter Kohlenwasserstoffe mit dem entsprechenden Natriumalkohol in DMF oder THF erhalten wird. Bei der tatsächlichen Synthese wird je nach Säuregehalt der verschiedenen Hydroxylgruppen eine geeignete Base ausgewählt, die mit BnCl oder BnBr reagiert.

Die Entfernung von Benzyl erfolgt normalerweise durch Hydrogenolyse. Pd/C ist der am häufigsten verwendete Katalysator. Die Wasserstoffquelle kann Wasserstoffgas, Cyclohexen, Ammoniumformiat, Isopropanol usw. sein. Darüber hinaus kann Benzyl auch unter sauren Bedingungen wie Lewis-Säure TMSI, FeCl3 usw. entfernt werden.

(2) p-Methoxybenzyl:
Die Einführungs- und Entfernungsmethoden ähneln denen von Benzyl. PMB-Schutzgruppen werden häufig in Trifluoressigsäure (TFA) entfernt (z. B. TFA, CH2Cl2, rt). Darüber hinaus wird PMB häufig auch durch Oxidation entfernt, z. B. DDQ/CH2Cl2-H2O und CAN/MeCN. Daher kann p-Methoxybenzyl in Gegenwart von Benzyl selektiv entfernt werden.

(3) Tritylschutzgruppen (Tr, DMT)
Zu den üblichen Tritylschutzgruppen zählen Triphenylmethyl (Tr) und 4,4'-Dimethoxytrityl (DMT). Aufgrund ihrer sterischen Hinderung werden sie üblicherweise zum Schutz primärer Alkohole verwendet. Unter ihnen wird die Einführung von Tritylether üblicherweise in den folgenden Systemen verwendet: ①: Tr-Cl, DMAP, Py; ②: Tr-Cl/Et3N/DMAP, CH2Cl2 usw. Die Entfernungsmethode verwendet im Allgemeinen saure Bedingungen: wie ①: TsOH,/MeOH, ②: AcOH und kann auch durch Pd/C-Hydrierung entfernt werden. 4,4'-Dimethoxytrityl wird auch häufig zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet, und die Einführungs- und Entfernungsmethoden sind ähnlich wie bei Tr.

(4) Methyl:
Methylether wird hauptsächlich durch Reagenzien wie Dimethylsulfat, Methyliod und Diazomethan eingeführt. Gängige Systeme sind ①: NaH/Me2SO4; ②: NaH/MeI usw. Methylether ist relativ stabil und schwer zu entfernen. Er wird normalerweise durch das BBr3/CH2Cl2-System entfernt. Er kann auch durch TMSI/CH2Cl2 oder das MeCN-System entfernt werden. Im Vergleich zu Alkoholhydroxylgruppen werden Phenolhydroxylgruppen häufig durch Methylether geschützt und sind leichter zu entfernen.

2. Silylether

Silylether-Schutzgruppen werden häufig zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet. Unterschiedliche Substituenten, die an das Siliziumatom gebunden sind, machen ihre Stabilität und Aktivität unterschiedlich. Häufig verwendete Silylether-Schutzgruppen sind Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), Triisopropylsilyl (TIPS), tert-Butyldimethylsilyl (TBS) und tert-Butyldiphenylsilyl (TBDPS). Darüber hinaus weisen unterschiedliche Silylether-Schutzgruppen unterschiedliche sterische Hinderungen auf. Basierend auf dieser Eigenschaft können Hydroxylgruppen selektiv geschützt werden. Beispielsweise kann TBDPS, eine Schutzgruppe mit großer sterischer Hinderung, nicht zum Schutz tertiärer Alkohole verwendet werden; TMS, eine Schutzgruppe mit geringer sterischer Hinderung, kann primäre Alkohole, sekundäre Alkohole und tertiäre Alkohole mit geringer sterischer Hinderung schützen. Darüber hinaus hat auch die Quelle der Schutzgruppe einen Einfluss. Beispielsweise können die aktiveren TMSOTf und TBSOTf zum Schutz sekundärer Alkohole oder tertiärer Alkohole mit großer sterischer Hinderung verwendet werden.

Der Silyletherschutz wird üblicherweise durch die Reaktion des entsprechenden Chlorsilans mit Alkohol unter alkalischen Bedingungen, wie beispielsweise TBS-Cl/Imidazol, durchgeführt.

Die Entfernung von Silylether-Schutzgruppen kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Verschiedene Alkylsilylether sind unterschiedlich empfindlich gegenüber Säuren oder Basen, und auch die Bedingungen für die Entschützung sind unterschiedlich. Die relative Stabilität mehrerer gängiger Silylether-Schutzgruppen gegenüber Säurehydrolyse liegt in der folgenden Reihenfolge: TMS < TES < TBDMS < TIPS < TBDPS; die relative Stabilität gegenüber Basen liegt in der folgenden Reihenfolge: TMS < TES < TBDMS ≈ TBDPS < TIPS. Aufgrund der starken Affinität zwischen Fluor- und Siliziumatomen ist das Fluoridanion (F-) außerdem die am häufigsten verwendete Methode zur Entschützung. Zu den verwandten Entschützungsreagenzien gehören Tetraalkylammoniumfluoride wie TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid)/THF, Pyridinhydrochlorid und HF/MeCN.

3. Alkoxyalkylether

Alkoxyalkylether-Schutzgruppen werden auch Acetal-Schutzgruppen genannt, ein häufiger verwendeter Schutzgruppentyp. Häufig verwendete Schutzgruppen sind Methoxymethyl (MOM), Trimethylsilylethoxymethyl (SEM) und 2-Tetrahydropyranyl (THP). Diese Schutzgruppen sind säureempfindlich und werden normalerweise unter sauren Bedingungen entfernt.

Die Einführung der MOM- und SEM-Schutzgruppen erfolgt dabei meist unter alkalischen Bedingungen, wobei die entsprechenden chlorierten Verbindungen mit Alkoholen reagieren. Häufig verwendete Systeme sind NaH/THF, DIEA/CH2Cl2 usw. Die Entschützung erfolgt unter sauren Bedingungen. MOM erfordert eine stärkere Säure, während SEM säureempfindlicher ist und unter schwach sauren Bedingungen entfernt werden kann. Darüber hinaus kann die SEM-Schutzgruppe auch durch TBAF entfernt werden, da sie eine Siliziumgruppe enthält.

Die THP-Schutzgruppe ist relativ speziell. Sie führt nach dem Schutz ein neues chirales Zentrum ein. Im Allgemeinen wird die Einführung von THP unter Säurekatalyse durchgeführt, beispielsweise mit Pyridin-p-Toluolsulfonat (PPTS)/DHP/CH2Cl2; und TsOH/DHP/CH2Cl2. THP-Ether ist unter stark sauren Bedingungen relativ stabil und kann unter milderen Bedingungen wie HOAc/THF/H2O (4:2:1)/45 °C entfernt werden.


Dieser Artikel stellt hauptsächlich die Anwendung von Etherschutzgruppen beim Hydroxylschutz vor und zielt darauf ab, die Auswahlmöglichkeiten für Forscher bei synthetischen Arbeiten zu erweitern. Im tatsächlichen Betrieb können Forscher geeignete Schutz- und Entschützungsstrategien entsprechend den spezifischen experimentellen Bedingungen wählen, um eine höhere Syntheseeffizienz zu erreichen.

Seit seiner Gründung im Jahr 2003 hat sich Haofan Biotech Co., Ltd. auf die Forschung, Entwicklung und den Vertrieb von Kondensationsmitteln, Schutzreagenzien, Peptidmedikamenten und Liposommembranmaterialien konzentriert. Das Unternehmen hat mittlerweile eine Vielzahl von Schutzreagenzien auf den Markt gebracht, wie z. B. Fmoc-Cl/Fmoc-Osu, Troc-Cl/Troc-Osu, Tr-Cl, DMT-Cl usw. Wir freuen uns auf interessierte Kunden, die uns zur Beratung und zur Besprechung von Kooperationsmöglichkeiten anrufen.