Oxyma und seine Derivate

1. Einführung in Oxyma

Chinesischer Name: Ethyl-2-oximcyanacetat
Englischer Name: Ethyl (hydroxyimino)cyanoacetate
CAS-Nummer: 3849-21-6

Oxyma-Struktur

2. Anwendung von Oxyma und seinen Derivaten als Kupplungsreagenzien

1. Oxyma-Reagenz

Die Amidbindung ist nicht nur eine wichtige strukturelle Funktionsgruppe natürlicher Wirkstoffe wie verschiedener Polypeptide und Proteine, sondern auch ein wichtiger Bestandteil vieler organischer Verbindungen, insbesondere Arzneimittel. Laut Statistik beträgt der Anteil von Arzneimitteln mit Amidbindungen bis zu 25 %, weshalb die Synthese von Amidbindungen besonders wichtig ist. Im offiziellen Konto von Haofan Biology finden sich entsprechende Artikel zur Synthese von Amidbindungen, und die detaillierten Synthesemethoden werden hier nicht wiederholt. Es gibt viele Möglichkeiten, Amidbindungen zu synthetisieren, aber die grundlegendste und direkteste Methode besteht darin, Amidbindungen durch Dehydratisierung von Amino- und Carboxylgruppen zu bilden. Im Allgemeinen wird die Carboxylgruppe zuerst mit der zu aktivierenden elektronenziehenden Gruppe kombiniert und reagiert dann mit Ammoniak, primärem oder sekundärem Amin, um eine Amidbindung zu bilden. Bei dieser Methode wird die Carboxylgruppe aktiviert, was der Schlüssel zur Reaktion ist, und es kommt leicht zur Racemisierung, was zum Verlust der Chiralität führt. Daher ist bei Verwendung des Carbodiimid-Kondensationsmittels ein Kupplungszusatz erforderlich, um ein stabileres aktives Zwischenprodukt zu bilden, die Racemisierung zu verringern und die Ausbeute zu erhöhen. 1973 entwickelten Masumi Itoh und andere Oxyma, das eine starke Säure und Nukleophilie aufweist und in Kombination mit Carbodiimid die Racemisierung hemmen kann. Der pKa = 4,6 des Cyanoxims Oxyma mit elektronenziehenden Substituenten, die Säure verleiht ihm das Potenzial, Gruppen zu bilden, und es ist in den meisten Lösungsmitteln gut löslich. Daher bietet die Kombination von Oxyma als Kupplungszusatz und Carbodiimid-Kondensationsmittel bei der Synthese von Amidbindungen bestimmte Vorteile.

Die Carbonsäure reagiert zunächst mit Carbodiimid zu einem aktiven Zwischenprodukt und erfährt dann einen Acyltransfer mit Oxyma, das Carbodiimid verlässt das Produkt und anschließend wird der aktive Oxyma-Ester aminolysiert, um eine Amidverbindung zu bilden. Bei diesem Prozess ist die Bildung der hochstabilen Nebenprodukte Harnstoff, Phosphoramid oder Sulfonat die Hauptantriebskraft der Reaktion. Der Reaktionsmechanismus ist in der folgenden Abbildung dargestellt:

2012 berichtete das Team von Wang über den wasserlöslichen 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-cyanacetatethylester (Glyceroacetonid – Oxyma). Unter Verwendung der anorganischen Base Natriumbicarbonat in Kombination mit EDCI in Wasser kondensierten ammoniakgeschützte Aminosäuren in guten Ausbeuten mit geringem Racemisierungsgrad. 2013 ließ das Team von Cherkupally Oxyma mit Kaliumhydroxid reagieren, um Kaliumsalz zu bilden, das nicht nur eine gute Löslichkeit in den meisten organischen Lösungsmitteln aufweist, sondern sich auch in Wasser und Ethanol löst und in Kombination mit EDCI eine gute katalytische Aktivität aufweist. Die Ausbeute von Z-Phg-Pro-NH2, katalysiert durch K-Oxyma in Kombination mit EDCI, betrug 88 %, und das DL/LL-Verhältnis betrug 1,2 %. Im selben Jahr berichtete das Elfaham-Team, dass bei Verwendung von DIC in Kombination mit Oxyma die Ausbeute bei der Katalyse der Kupplungsreaktion von N-Acetyllysin und 4-Aminobenzoesäure 88 % betrug und die NMR keine Verunreinigungen zeigte. Bei Verwendung von DIC in Kombination mit HOBt beträgt die Ausbeute 82 %, und die NMR zeigt, dass Verunreinigungen vorhanden sind. Es ist ersichtlich, dass Oxyma bei der Katalyse dieser Reaktion eine höhere Ausbeute und Reinheit aufweist.

2. Zyklisches Oxyma-Reagenz

Jad et al. entwickelten eine Klasse von HONMs mit sechsgliedrigen Ringen, die eine sehr hohe Aktivität aufweisen. Bei der Kupplungsreaktion von Amidbindungen mit Carbodiimid treten viele Nebenreaktionen auf und das Zielprodukt kann nicht einmal erhalten werden. Auf dieser Basis wurden Oxyma-B und Oxyma-T, Barbituratoxim-Derivate, entwickelt. Da Barbitursäure relativ stabil ist, eine mäßige Aktivität aufweist und ihre Struktur keine Esterbindungen enthält, entstehen durch Ester keine Nebenprodukte. Ihre Aktivierungszeit ist sehr kurz, im Allgemeinen werden nach etwa 3 Minuten gute Ergebnisse erzielt. Bei der Katalyse von Z-Phg-Pro-NH2 wird Oxyma-B mit DIC kombiniert und die Ausbeute erreicht 90 % und das DL/LL beträgt 1,0 %; wird Oxyma-T mit DIC kombiniert, beträgt die Ausbeute 94,7 % und das DL/LL beträgt 0,7 %. Wenn das gleiche Kondensationsmittel DIC ist und mit HOAt kombiniert wird, ist die Ausbeute mit 91,5 % fast gleich, aber DL/LL beträgt 3,9 %. Es ist ersichtlich, dass sich die Ausbeute von Oxyma-B und Oxyma-T nicht sehr von der von HOAt unterscheidet, aber es ist offensichtlich besser als HOAt bei der Hemmung der Racemisierung.

3. Oxyma-Reagenzien, geschützt durch Boc, Fmoc, Alloc usw.

Schutzgruppen wie Boc, Fmoc und Alloc können das Auftreten von Racemisierung verhindern, indem sie gemischte Anhydride bilden. Daher synthetisierte Thalluri Boc-Oxyma, Fmoc-Oxyma und Alloc-Oxyma. Am Beispiel von Boc-Oxyma kann es Carbonsäuren wirksam aktivieren, um Amide, Peptide, Ester, Thioether und Hydroxamsäuren usw. zu bilden. Die Nebenprodukte sind lediglich leicht entfernbares Kohlendioxid, 2-Methyl-2-propanol und wiederverwertbare Oxyma-Feststoffe. Bei der Katalyse der Synthese von Amiden liegt die Ausbeute sowohl an primären als auch an sekundären Aminen bei über 85 %. Bei der Katalyse der Synthese der chiralen Verbindung Z-Gly-Phe-Val-OMe tritt überhaupt keine Racemisierung auf.

4. WIE Reagenz

COMU ist ein Oxyma-Hexafluorophosphat mit Morphinharnstoffstruktur, das in üblichen Lösungsmitteln gut löslich und stabil ist. COMU enthält eine hochaktive CO-Bindung, die es in einem polareren Lösungsmittel leicht zu Oxyma und Dimethylmorphinharnstoff hydrolysieren lässt. Es ist jedoch in Acetonitril und γ-Valerolacton gut stabil, und wenn TMP als Base zur Katalyse verwendet wird, kommt es im Reaktionsprozess zu deutlichen Farbveränderungen, und die rote Farbe der Reaktionslösung verschwindet und wird am Ende der Reaktion farblos. Wenn COMU in Kombination mit einem Kondensationsmittel verwendet wird, kann es das Auftreten von Racemisierung weitgehend unterdrücken, und seine Nebenprodukte sind wasserlöslich und leicht zu entfernen.

5. Oxymaphosphoniumsalz, Uroniumsalz Kupplungskondensationsmittel

Mit der kontinuierlichen Entwicklung des Oxyma-Reagenzes wird seine Verwendung immer umfassender. Es kann nicht nur als Zusatz in Kombination mit einem Kondensationsmittel verwendet werden, sondern auch allein als Kupplungskondensationsmittel. Subirs et al. führten eine Klasse von Phosphoniumsalz-Kupplungskondensationsmitteln PyOxP und PyOxB ein, Jad et al. berichteten über eine Gruppe von Uroniumsalz-Kupplungskondensationsmitteln TOMBU und COMBU. Die oben genannten Kondensationsmittel müssen nicht mit Carbodiimid kombiniert werden. In Kombination verwendet, haben sie eine bessere katalytische Wirkung.

3. Fazit

Oxyma und seine Derivate erfreuen sich als wichtige neue Kupplungsreagenzien auf dem Gebiet der organischen Synthese und Biomedizin immer größerer Beliebtheit. Wang Fengliang, Xu Ling, Fakultät für Chemie der Universität für Wissenschaft und Technologie Chinas, und andere verwendeten das Kupplungsmittel Oxyma, um das Polypeptid-Medikament Liraglutid (Liraglutid) mit der Funktion der gleichzeitigen Behandlung von Diabetes auf dem Harz zu synthetisieren, das eine hohe Syntheseeffizienz aufweist, und der Erfolg dieses Schemas Die Umsetzung eröffnete die Möglichkeit einer Synthese von Liraglutid im großen Maßstab mit chemischen Methoden.