Unter den zahlreichen Kondensationsreagenzien werden ionische Kondensationsreagenzien wie HATU aufgrund ihrer hohen Reaktivität und hervorragenden Racemisierungsunterdrückung häufig verwendet. Diese Reagenzien enthalten jedoch hochenergetische Heteroatombindungen (wie NN- und NO-Bindungen), was zu einer geringen thermischen Stabilität und potenziellen Sicherheitsrisiken führt. Um diesem Problem zu begegnen, entwickelte Kunishimas Team ein neues Kondensationsreagenz: 2-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat, abgekürzt DMT-TU.
1. Molekulare Eigenschaften von DMT-TU:
DMT-TU kombiniert auf innovative Weise die hohe Reaktivität der Tetramethylharnstoffstruktur mit den leicht ausscheidbaren Eigenschaften der Triazinstruktur in DMTMM (siehe Struktur in Abbildung 1). Es verfügt sowohl über eine hohe Reaktivität als auch über die Fähigkeit, Racemisierung zu hemmen. Das Molekül enthält keine hochenergetischen Heteroatombindungen, was die Stabilität verbessert. Experimente haben gezeigt, dass es auch nach einjähriger Lagerung im Kühlschrank stabil bleibt.
Abbildung 1 DMT-TU-Struktur
Darüber hinaus wurden die thermischen Eigenschaften von DMT-TU und anderen Kondensationsreagenzien mittels Differenzkalorimetrie (DSC) untersucht. Die Daten der niedrigsten Zersetzungstemperatur T0 und der insgesamt freigesetzten Wärme Q lauten wie folgt:
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, ist die Zersetzungstemperatur von DMT-TU mit der von HATU vergleichbar, die insgesamt freigesetzte Wärme ist jedoch deutlich niedriger als die des Kondensationsreagenzes, was darauf hindeutet, dass es bei Verwendung und Lagerung sicherer ist.
2. Wirkungsmechanismus von DMT-TU:
Der Wirkungsmechanismus von DMT-TU ist wie folgt: Carbonsäure reagiert mit DMT-TU in Gegenwart einer Base zu O-Acylisoharnstoff, der dann weiter mit Triazinat oder Carboxylat reagiert, um den entsprechenden Triazinester oder Carbonsäureanhydrid zu bilden, und schließlich durch Aminolyse eine Amidverbindung erhält.
Abbildung 2 Wirkungsmechanismus von DMT-TU
3. Funktionen von DMT-TU:
1. Hocheffiziente Kupplungsfähigkeit:
DMT-TU kann effizient Amidbindungen aufbauen und eignet sich sowohl für aromatische als auch für aliphatische Substrate. Die Reaktionsausbeute liegt im Allgemeinen über 80 % (siehe Abbildung für Details). Bei der Reaktion von Phenylpropionsäure als Modellsubstrat mit Anilin/Diethylamin wurden mit DMT-TU Ausbeuten von über 90 % erzielt. Unter den gleichen Bedingungen betrugen die entsprechenden Amidausbeuten mit DMTMM 73 % bzw. 68 %. Dies zeigt, dass DMT-TU eine überlegene Reaktivität aufweist.
Abbildung 3 Kondensationsreaktion durch DMT-TU gefördert
2. Hervorragende Racemisierungsinhibition
Neben hoher Reaktivität muss ein hervorragendes Kondensationsreagenz auch über eine starke Racemisierungsinhibition verfügen. In Vergleichsversuchen mit racemisierbaren Aminosäuresubstraten zeigte DMT-TU eine hervorragende Racemisierungsinhibition und erreichte ein niedrigeres Racemisierungsverhältnis als herkömmliche Reagenzien wie HATU und HBTU (siehe Abbildung 4).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das neue Kondensationsreagenz DMT-TU durch ein ausgeklügeltes Moleküldesign eine Kombination aus hoher Aktivität und hoher Sicherheit erreicht. Es ist ein potenzielles industrielles Kondensationsreagenz und liefert zudem neue Ideen für die Weiterentwicklung der Peptidsynthesetechnologie. Es hat einen wichtigen wissenschaftlichen Forschungs- und Anwendungswert.
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Referenzen:
[1] Mizushima, G.; Fujita, H.; Kunishima, M. Entwicklung eines Triazinyluronium-basierten dehydrativen Kondensationsreagenzes ohne heteroatomare Bindungen[J]. J. Org. Chem. 2024, 89, 18660−18664.
