Einführung eines neuen Azidierungsreagenzes

Organische Azide sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese stickstoffhaltiger Verbindungen. Die Azidgruppe ist in den meisten Fällen stabil, zeigt jedoch unter besonderen Bedingungen eine charakteristische Reaktivität. Beispielsweise werden organische Azide mit Äquivalenten primärer Amine umgesetzt und in der Staudinger-Reaktion verwendet. Die Lichtempfindlichkeit von Aziden wird auch häufig für die Photoaffinitätsmarkierung verwendet, um die Struktur von Liganden-Zielrezeptoren und deren Bindungsstellen zu untersuchen. In jüngster Zeit erwiesen sich Cu(I)-katalysierte Reaktionen als sehr zuverlässig und werden häufig in der Click-Chemie (Link-Chemie) verwendet, wobei die 1,3-Dipolreaktion (Huisgen-Reaktion) von organischen Aziden und terminalen Alkinen erneut in die zentrale Phase der organischen Chemie auf dem Gebiet der chemischen Synthese eintritt.

Die Synthesemethoden für organische Azide haben sich schnell entwickelt, und die nukleophilen Substitutionsreaktionen mit Abgangsgruppen in organischen Aziden werden häufiger verwendet. Arylhalogenide und Aryldiazoniumsalze werden als Elektrophile verwendet, wobei erstere eine starke elektronenziehende Gruppe in Para- oder Orthoposition der Abgangsgruppe benötigen, während letztere als Substrat eingeschränkt sind, da die Arylgruppe schwer ist. Stickstoffsalze sind hochreaktive Zwischenprodukte. Die Übertragung von Diazonium auf primäre Amine durch Trifluormethansulfonylazid (TfN3) mit Hilfe des Katalysators Cu(II) ist eine alternative Methode zur Synthese von organischen Aziden. Die Methode wird unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, für die Umwandlung ist nur eine einstufige Reaktion erforderlich, und die Ausbeute ist hoch. TfN3 ist jedoch explosiv und muss mit großer Vorsicht gehandhabt werden. Kürzlich wurde berichtet, dass Imidazol-1-sulfonylazidhydrochlorid als Diazonium-Übertragungsreagenz verwendet werden kann. Es ist ein kristalliner Feststoff, der unter 80 °C (Zersetzungstemperatur) stabil ist und nahezu die gleiche Reaktivität wie TfN3 aufweist.

Mitsurus Gruppe berichtete, dass 2-Azido-1,3-dimethylimidazoliumchlorid (ADMC) ein wirksames Diazotransferreagenz für 1,3-Dicarbonylverbindungen ist. Bei dieser Reaktion lässt sich das Diazotierungsprodukt leicht isolieren, da das einzige nachweisbare Nebenprodukt, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), leicht wasserlöslich ist und durch Waschen der Reaktion mit Wasser entfernt werden kann, wodurch Diazoverbindungen mit höherer Reinheit entstehen.

Abbildung 1

Aufgrund seiner Hygroskopizität weist ADMC jedoch während seiner Synthese eine schlechte Auflösung auf. Im Gegensatz dazu weist das entsprechende 2-Azido-1,3-Dimethylimidazoliumhexafluorophosphat (ADMP) eine stabile Kristallstruktur mit besserer Auflösung und einer starken Tendenz zur Übertragung auf die primäre Amindiazofähigkeit auf. Der Aufprallempfindlichkeitstest und der Reibungsempfindlichkeitstest zeigen, dass die Explosivität von ADMP in einem kontrollierbaren Bereich liegt, und Abbildung 2 zeigt, dass bei etwa 200 °C eine exotherme Zersetzung von ADMP beobachtet wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass ADMP unterhalb seiner Zersetzungstemperatur sicher verwendet werden kann, vorzugsweise nicht über 100 °C, was sicherer und zuverlässiger ist.

Abbildung 2

Wählen Sie ADMP und para-substituiertes Anilin aus, um das Diazotransferexperiment durchzuführen. Führen Sie das Experiment zunächst mit 4-Methoxyanilin und Triethylamin als Base durch. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur reibungslos und ergibt die entsprechenden 4-Methoxyphenylazidverbindungen. Bei dieser Reaktion konnte das Nebenprodukt DMI nachgewiesen werden, ähnlich der oben erwähnten Diazotierungsreaktion von 1,3-Dicarbonylverbindungen (Tabelle 1). Da sich DMI in der Polarität stark vom Zielprodukt unterscheidet, lassen sie sich leicht trennen.

Tabelle 1

Dann gibt es noch das Reaktionsexperiment mit p-Acetanilid, einem Substrat, das nicht für die Diazotierungsübertragung mit TfN3 geeignet ist. Wenn Triethylamin als Base verwendet wird, werden nur 8 % des Azids erhalten, selbst wenn die Reaktionstemperatur 7 Stunden lang auf 50 °C erhöht wird, ist die Wirkung nicht gut. Experimente haben gezeigt, dass starke Basen oder organische Basen wie DBU für diese Reaktion nicht geeignet sind, aber es hat sich herausgestellt, dass Pyridin-Basen eine bessere Wirkung haben. Die Ausbeute von DMAP als Base erreicht 83 %, und die Zugabe von Kupfersulfatpentahydrat hat keine nennenswerte Wirkung. Gleichzeitig wurden auch Experimente mit Anilin und ADMC durchgeführt, und das Ergebnis war, dass die Ausbeute niedriger war als die von ADMP.

Um die Reichweite dieser Reaktion zu erkunden, wurden verschiedene primäre Amine mit ADMP unter Verwendung von DMAP als Base umgesetzt. In den Experimenten 1–13 (Tabelle 2) wurde gezeigt, dass unsubstituierte Aniline und Aniline mit elektronenspendenden Gruppen bei Raumtemperatur mit ADMP reagierten und beide die entsprechenden Azide in hohen Ausbeuten ergaben. Bei Verwendung eines leichten Überschusses an ADMP zur Reaktion mit monohalogeniertem Anilin bei 50 °C ist die Produktausbeute ebenfalls sehr hoch. Aniline, die mit stark elektronenziehenden Gruppen (wie Acetyl, Cyano und Nitro) substituiert sind, lieferten unter Einwirkung von DMAP bei Verwendung eines Überschusses an ADMP ebenfalls gute Ausbeuten. Im Fall von ortho-disubstituierten Anilinen ist der Einfluss der Substituenten signifikant. Ungeachtet der sterischen Hinderung ergaben Aniline mit Dimethylgruppen die entsprechenden Azide in guten Ausbeuten, während Dichloraniline vermutlich aufgrund geringer Nukleophilie lediglich 22 % Azide ergaben. 1-Naphthylamin reagiert auch ähnlich mit dem entsprechenden Anilin.

Als nächstes wurde die Reaktion von ADMP mit primären Alkylaminen untersucht. Bei der Reaktion von DMAP mit 2-Phenylethylamin wurde nur eine Ausbeute von 21 % erzielt und 79 % Guanidin gebildet. Bei Verwendung von Triethylamin als Base stieg die Ausbeute auf 74 %. Auch bei der Diazotierung von Cyclohexylamin ist Triethylamin als Base besser als DMAP. Während sekundäre und tertiäre Alkylamine eine höhere Umwandlungsrate aufweisen, wenn DMAP als Base verwendet wird.

Tabelle 2

Studien haben gezeigt (Abb. 3), dass die stark nukleophile Base in der Reaktion besser für das stark nukleophile primäre Amin geeignet ist, das zwei Funktionen hat: Neutralisierung der erzeugten Säure und Aktivierung von ADMP. Basierend auf dieser Überlegung reagiert die Base, wenn sie nukleophiler als das primäre Amin ist, zuerst mit ADMP, um Zwischenprodukt I zu erzeugen, das dann durch das primäre Amin ersetzt wird, um Zwischenprodukt II, Hexafluorophosphat und Base zu erzeugen, und Zwischenprodukt II tritt auf. Der intramolekulare Protonentransfer führt zu den entsprechenden Aziden. In dem Fall, in dem das primäre Amin nukleophiler als die Base ist, greift das primäre Amin die a- und b-Positionen von ADMP an und erzeugt jeweils Guanidin und das entsprechende Azid.

Bild 3