Einführung eines neuen Azidierungsreagenzes

Organische Azide sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese stickstoffhaltiger Verbindungen. Die Azidgruppe ist in den meisten Fällen stabil, zeigt jedoch unter besonderen Bedingungen eine charakteristische Reaktivität. Beispielsweise werden organische Azide mit Äquivalenten primärer Amine umgesetzt und in der Staudinger-Reaktion eingesetzt. Die Lichtempfindlichkeit von Aziden wurde auch häufig zur Photoaffinitätsmarkierung genutzt, um die Struktur von Ligand-Target-Rezeptoren und ihren Bindungsstellen zu untersuchen. Kürzlich wurde festgestellt, dass Cu(I)-katalysierte Reaktionen sehr zuverlässig sind und in der Klick-Chemie (Link-Chemie) weit verbreitet sind, wobei die 1,3-Dipolreaktion (Huisgen-Reaktion) organischer Azide und terminaler Alkine wieder in die organische Zentralstufe eintritt auf dem Gebiet der chemischen Synthese.

Die Synthesemethoden für organische Azide haben sich rasant weiterentwickelt und die nukleophilen Substitutionsreaktionen mit Abgangsgruppen in organischen Aziden werden immer häufiger eingesetzt. Als Elektrophile werden Arylhalogenide und Aryldiazoniumsalze verwendet. Ersteres erfordert eine starke elektronenziehende Gruppe an der para- oder ortho-Position der Abgangsgruppe, während letzteres als Substrat begrenzt ist, da die Arylgruppe schwer ist. Stickstoffsalze sind hochreaktiv Zwischenprodukte. Die Übertragung von Diazonium auf primäre Amine durch Trifluormethansulfonylazid (TfN3) mit Hilfe des Katalysators Cu(II) ist eine alternative Methode zur Synthese organischer Azide. Das Verfahren wird unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, für die Umwandlung ist nur eine Reaktionsstufe erforderlich und die Ausbeute ist hoch. Allerdings ist TfN3 explosiv und muss mit größter Vorsicht gehandhabt werden. Kürzlich wurde berichtet, dass Imidazol-1-sulfonylazidhydrochlorid als Diazoniumtransferreagenz verwendet werden kann. Es ist ein kristalliner Feststoff, stabil unter 80 °C (Zersetzungstemperatur) und weist nahezu die gleiche Reaktivität wie TfN3 auf.

Mitsurus Gruppe berichtete, dass 2-Azido-1,3-Dimethylimidazoliumchlorid (ADMC) ein wirksames Diazotransferreagens für 1,3-Dicarbonylverbindungen ist. Bei dieser Reaktion lässt sich das Diazotierungsprodukt leicht isolieren, da das einzige nachweisbare Nebenprodukt, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), leicht wasserlöslich ist und durch Waschen der Reaktion mit Wasser entfernt werden kann, um eine höhere Reinheit zu erzielen Diazoverbindungen.

Abbildung 1

Allerdings leidet ADMC aufgrund seiner Hygroskopizität unter einer schlechten Auflösung während seiner Synthese. Im Gegensatz dazu weist das entsprechende 2-Azido-1,3-Dimethylimidazoliumhexafluorphosphat (ADMP) eine stabile Kristallstruktur mit besserer Auflösung und einer starken Tendenz zur Übertragung auf die primäre Amin-Diazo-Fähigkeit auf. Der Schlagempfindlichkeitstest und der Reibungsempfindlichkeitstest zeigten, dass die Explosivität von ADMP in einem kontrollierbaren Bereich liegt, und Abbildung 2 zeigt, dass die exotherme Zersetzung von ADMP bei etwa 200 °C beobachtet wird. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ADMP unterhalb seiner Zersetzungstemperatur sicher verwendet werden kann, vorzugsweise nicht über 100 °C, was sicherer und zuverlässiger ist.

Figur 2

Wählen Sie ADMP und para-substituiertes Anilin aus, um das Diazo-Transfer-Experiment durchzuführen. Experimentieren Sie zunächst mit 4-Methoxyanilin und Triethylamin als Base. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur reibungslos ab und liefert die entsprechenden 4-Methoxyphenylazidverbindungen. Bei dieser Reaktion konnte das Nebenprodukt DMI nachgewiesen werden, ähnlich wie bei der oben erwähnten Diazotierungsreaktion von 1,3-Dicarbonylverbindungen (Tabelle 1). Da sich DMI in der Polarität stark vom Zielprodukt unterscheidet, lassen sie sich leicht trennen.

Tabelle 1

Dann gibt es noch das Reaktionsexperiment mit p-Acetanilid, einem Substrat, das für die Diazotierungsübertragung mit TfN3 nicht geeignet ist. Bei Verwendung von Triethylamin als Base werden nur 8 % des Azids erhalten, selbst wenn die Reaktionstemperatur 7 Stunden lang auf 50 °C erhöht wird, ist die Wirkung nicht gut. Experimente haben gezeigt, dass starke Basen oder organische Basen wie DBU für diese Reaktion nicht geeignet sind, es wurde jedoch festgestellt, dass Basen vom Pyridintyp eine bessere Wirkung haben. Die Ausbeute an DMAP als Base erreicht 83 %, und die Zugabe von Kupfersulfat-Pentahydrat hat keinen signifikanten Einfluss. Gleichzeitig wurden auch Experimente mit Anilin und ADMC durchgeführt, und das Ergebnis war, dass die Ausbeute geringer war als die von ADMP.

Um den Umfang dieser Reaktion zu erkunden, wurden verschiedene primäre Amine mit ADMP unter Verwendung von DMAP als Base umgesetzt. In den Experimenten 1–13 (Tabelle 2) wurde gezeigt, dass unsubstituierte Aniline und Aniline mit elektronenschiebenden Gruppen bei Raumtemperatur mit ADMP reagierten und beide die entsprechenden Azide in hohen Ausbeuten ergaben. Bei Verwendung eines leichten Überschusses an ADMP zur Reaktion mit monohalogeniertem Anilin bei 50 °C ist die Produktausbeute ebenfalls sehr hoch. Mit stark elektronenziehenden Gruppen (wie Acetyl, Cyano und Nitro) substituierte Aniline erzielten unter Einwirkung von DMAP und ADMP im Überschuss ebenfalls gute Ausbeuten. Bei ortho-disubstituierten Anilinen ist der Einfluss der Substituenten erheblich. Unabhängig von der sterischen Hinderung lieferten Aniline mit Dimethylgruppen die entsprechenden Azide in guten Ausbeuten, während Dichloraniline nur 22 % Azide ergaben, was wahrscheinlich auf die geringe Nukleophilie zurückzuführen ist. In ähnlicher Weise reagiert auch 1-Naphthylamin mit dem entsprechenden Anilin.

Als nächstes wurde die Reaktion von ADMP mit primären Alkylaminen untersucht. Bei der Reaktion von DMAP mit 2-Phenylethylamin wurden nur 21 % Ausbeute erzielt und 79 % Guanidin gebildet. Bei Verwendung von Triethylamin als Base stieg die Ausbeute auf 74 %. Ebenso ist bei der Diazotierung von Cyclohexylamin Triethylamin als Base besser als DMAP. Während sekundäre Alkylamine und tertiäre Alkylamine eine höhere Umwandlungsrate aufweisen, wenn DMAP als Base verwendet wird.

Tabelle 2

Studien haben gezeigt (Abb. 3), dass die stark nukleophile Base in der Reaktion besser für das stark nukleophile primäre Amin geeignet ist, das zwei Funktionen hat: Neutralisierung der erzeugten Säure und Aktivierung von ADMP. Basierend auf dieser Überlegung reagiert die Base, wenn die Base nukleophiler als das primäre Amin ist, zuerst mit ADMP, um das Zwischenprodukt I zu erzeugen, das dann durch das primäre Amin ersetzt wird, um das Zwischenprodukt II, Hexafluorphosphat und die Base zu erzeugen, und das Zwischenprodukt II bildet ein intramolekulares Proton Durch die Übertragung entstehen die entsprechenden Azide. Wenn das primäre Amin nukleophiler als die Base ist, greift das primäre Amin an den a- und b-Positionen von ADMP an und erzeugt Guanidin bzw. das entsprechende Azid.

Bild 3