Einführung und Entfernung von Alkylschutzgruppen mehrerer häufiger Aminogruppen

Einführung und Entfernung von Alkylschutzgruppen mehrerer häufiger Aminogruppen

Im vorherigen Artikel haben wir die üblichen Alkoxycarbonyl-Aminoschutzgruppen untersucht. In diesem Artikel werden wir eine weitere häufig vorkommende Aminoschutzgruppe besprechen – die Alkylschutzgruppe. Zu diesen üblichen Schutzgruppen gehören hauptsächlich Trityl ( Trt ) , Benzyl ( Bn ), p-Methoxybenzyl ( PMB ) und 2,4-Dimethoxybenzyl ( DMB ) . Die Hauptmerkmale dieser Art von Schutzgruppe sind: Sie sind unter alkalischen Bedingungen stabil und normalerweise setzt die geschützte Aminogruppe die Alkylierungsreaktion nicht einfach fort. Im Gegensatz dazu neigt die durch die Alkoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe unter alkalischen Bedingungen aufgrund der erhöhten Wasserstoffazidität am Stickstoff zu einer weiteren Alkylierungsreaktion.

(1) Trityl (Trt)

Trityl (Trt) wurde erstmals in den 1950er Jahren bei der Synthese von Polypeptiden verwendet und diente auch zum Schutz verschiedener Aminogruppen wie Aminosäuren, Penicilline und Cephalosporine. Die Ester von N-Trt-α-Aminosäuren können nicht hydrolysiert werden und erfordern strenge Entschützungsbedingungen. Außerdem lassen sich die α-Protonen nicht leicht entfernen, sodass Ester an anderer Stelle im Molekül selektiv hydrolysiert werden können.

Bei der Peptid-Pfropfreaktion können Trt-Aminosäuren (außer Trt-Gly und Trt-Ala) im Allgemeinen nicht mit der Methode des gemischten Anhydrids auf Peptide gepfropft werden, und die Ester der Trt-Aminosäuren können nicht hydrolysiert werden, was mit der Azid-Methode nicht möglich ist Es kann zum Pfropfen von Peptiden verwendet werden, es wird jedoch nur eine Methode wie DCC verwendet, um das Peptid aufzunehmen. Die sterische Hinderung von Trt spiegelt sich jedoch nur in der Reaktion zu Trt-Aminosäuren wider, sodass Trt weiterhin für den Schutz der terminalen Aminogruppen langkettiger Peptide, insbesondere für Peptide mit schwefelhaltigen Aminosäuren, zur Verfügung steht kann nicht verwendet werden. Katalytische Hydrogenolyse wird verwendet, um eine selektive Entfernung zwischen Cbz und Boc zu erreichen, und Trt ist die bessere Wahl.

1.1 Einführung von Trityl (Trt)

Aminogruppen und Triphenylchlormethan können unter alkalischen Bedingungen leicht reagieren. Es ist zu beachten, dass Trt-Aminosäureester aufgrund der großen sterischen Hinderung von Trt im Allgemeinen schwer zu verseifen sind (mit Ausnahme von Glycinestern) und dass starke Bedingungen (z. B. hohe Temperaturen) wahrscheinlich eine Racemisierung verursachen. Wenn außerdem das Stickstoffatom der Aminosäure Trityl (Trt) einführen muss, können die folgenden Methoden verwendet werden: (1) Zuerst Trt-Aminosäurebenzylester herstellen und dann die absorbierte Wasserstoffmenge für die selektive Hydrogenolyse steuern, Da jedoch ein Teil von Trt hydriert ist, muss die zugehörige freie Aminosäure entfernt werden. (2) überschüssiges Trt-Cl verwenden, um Trt-Aminosäuretritylester zu erzeugen, und dann HCl/HOAc verwenden, um den Tritylester zu entfernen, um Trt-Aminosäure zu erhalten; (3) Mit Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N und Trt-Cl/TMSCl/Et3N erhält man ebenfalls leicht Trt-Aminosäuren

Einführung einer geschützten Basisinstanz:

1.2 Entfernung von Trityl (Trt)

Trt lässt sich leicht durch Säure wie HOAc oder 50 % (oder 75 %) wässrige HOAc-Lösung bei 30 °C oder mehrere Minuten unter Rückfluss entfernen, um eine reibungslose Entfernung zu erreichen. Zu diesem Zeitpunkt können N-Boc und O-But stabil sein. Andere wie HCl/MeOH, HCl/CHCl3, HBr/HOAc und TFA können Trt leicht entfernen.

Die Empfindlichkeit von Trt gegenüber Säure variiert auch mit der verwendeten Säure. Trt reagiert beispielsweise empfindlicher auf Essigsäure. In 80 %iger Essigsäure ist die Entfernungsrate von Trt etwa 21.000-mal schneller als die von Boc, sodass es in Gegenwart von Boc selektiv entfernt werden kann. Wenn 0,1 M HBr/HOAc als Reagenz verwendet wird, ist die Entfernungsrate von Trt langsamer als die von Boc.

Trt kann auch durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, jedoch mit einer viel langsameren Geschwindigkeit als O-Benzyl und N-Cbz. Abhängig von den verwendeten Reagenzien und der Entfernungsmethode sind auch die durch die Zersetzung von Trt entstehenden Produkte unterschiedlich (siehe Formel unten).

Beispiel für eine Entschützung:

(2) Benzyl (Bn)

Benzyl (Bn) ist auch eine der stabilsten Aminoschutzgruppen und ist in den meisten Reaktionen stabil. Die Benzylgruppe des Amids lässt sich mit herkömmlichen Hydrierungsmethoden nicht leicht entfernen, kann aber mit Na/NH3 entfernt werden.

2.1 Einführung von Benzyl (Bn)

Im Allgemeinen wird es durch Reaktion von C6H4CH2Br oder C6H4CH2Cl mit K2CO3, DIPEA, NaH, Et3N in einem organischen Lösungsmittel (wie DMF, Dichlormethan, Acetonitril usw.) oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie NaBH4, NaBH3CN oder NaBH(OAc) eingeführt. 3 mit Benzaldehyd Unter der Bedingung wird es durch reduktive Aminierung hergestellt.

Einführung einer geschützten Basisinstanz:

2.2 Entfernung der Benzylgruppe (Bn)

Bn wird häufig durch katalytische Hydrogenolyse entfernt, wie z. B. H2, 20 % Pd(OH)2/C, H2/Pd-C, H2/PdCl2, Pd/HCOOH oder Pd-C/HCOOH, Pd-C/HCOONH4, Pd- C/ NH2NH2 oder Pd-C/Cyclohexen als Wasserstoffquelle Transferhydrierung. Bei der katalytischen Hydrierung (H2, Pd/C) zu Debenzym verläuft die Reaktion aufgrund der chronischen Vergiftung des Palladiumkatalysators durch das Amin normalerweise langsam und die Reaktion ist nicht vollständig. Geben Sie im Allgemeinen Säure oder Boc2O hinzu, um die Freisetzung von Bn zu fördern. Selektivität der katalytischen Hydrogenolyse: Cbz, -OBn>R2NBn

Wenn das Molekül hydrierungsempfindliche funktionelle Gruppen enthält, sind die am häufigsten verwendeten Methoden CH3CHClOCOCl, Bromonitril und CCl3CH2COCl/CH3CN. Li/MH3, Na/NH3 und CAN sind ebenfalls erhältlich. Die Benzylgruppe am Amid ist im Allgemeinen durch Hydrogenolyse schwer zu entfernen und kann zu diesem Zeitpunkt mit AlCl3 entfernt werden.

Beispiel für eine Entschützung:

(3) p-Methoxybenzyl (PMB)

p-Methoxybenzyl (PMB) ist auch eine der stabilsten Aminoschutzgruppen. Es ist gegenüber den meisten Reaktionen stabil und kann zur selektiven Entfernung von PMB durch CAN- oder DDQ-Oxidation in Gegenwart von Bn verwendet werden; in ähnlicher Weise kann die selektive Entfernung von PMB durch CAN-Oxidation in Gegenwart von Boc und tert-Butylester eingesetzt werden; H2/Pd(OH) kann ebenfalls verwendet werden. 2 Entfernen Sie Bn unter Beibehaltung von PMB.

3.1 Einführung von p-Methoxybenzyl (PMB)

PMB wird im Allgemeinen durch Reaktion von Aminogruppen mit MeOC6H4CH2Cl unter alkalischen Bedingungen (K2CO3, i-Pr2NEt usw.) in organischen Lösungsmitteln (wie DMF, Dichlormethan und Acetonitril usw.) eingeführt und kann auch durch reduktive Aminierung hergestellt werden.

Einführung einer geschützten Basisinstanz:

3.2 Entfernung von p-Methoxybenzyl (PMB)

Die Entfernung von p-Methoxybenzyl (PMB) erfolgt in der Regel durch CAN-, DDQ- oder SmI2-Oxidationsentschützung, häufig wird auch Erhitzen in TFA eingesetzt.

Beispiel für eine Entschützung:

(4) 2,4-Dimethoxybenzyl (DMB)

2,4-Dimethoxybenzyl (DMB) ist eine der stabileren Aminoschutzgruppen und für die katalytische Hydrogenolyse stabiler als Cbz, PMB und Bn, sodass es mit H2/8 % Pd-C/EtOH Bn behandelt werden kann wird entfernt, während N-DMB bestehen bleibt. Achten Sie darauf, 2,4-Dimethoxybenzyl nicht durch 3,4-3,4 - Dimethoxybenzyl oder 3,5-3,5 -Dimethoxybenzyl zu ersetzen

In ähnlicher Weise kann durch die Behandlung mit Pd(PPh3)4/HOAc/THF N-DMB zurückgehalten und Alloc entfernt werden. Die Benzylgruppe von Amiden lässt sich mit herkömmlichen Hydrierungsmethoden nicht leicht entfernen, DMB und PMB lassen sich jedoch leicht entfernen. Darüber hinaus kann 2,4-Dimethoxybenzylamin als Ammoniakäquivalent beim Entwurf einer Syntheseroute verwendet werden.

4.1 Einführung von 2,4-Dimethoxybenzyl (DMB)

2,4-Dimethoxybenzyl (DMB) wird im Allgemeinen durch reduktive Aminierung eingeführt, oder 2,4-Dimethoxybenzylamin wird als Aminoäquivalent eingeführt.

Einführung einer geschützten Basisinstanz:

4.2 Entfernung von 2,4-Dimethoxybenzyl (DMB)

DMB lässt sich leicht mit Säure entfernen, beispielsweise kann eine organische Lösung von TFA, TsOH oder HCl bei 0 °C oder Raumtemperatur problemlos entfernt werden. Andere wie DDQ/CH2Cl2 können DMB ebenfalls sehr einfach entfernen, während tert-Butylester und N-Boc davon unberührt bleiben.

Beispiel für eine Entschützung:

Obwohl die Alkylschutzgruppe der Aminogruppe nicht so häufig verwendet wird wie die Alkoxycarbonylschutzgruppe, zeigt sie ihren einzigartigen Wert und ihre einzigartige Funktion in einigen spezifischen Synthesen. Daher müssen wir die Vorteile und Eigenschaften verschiedener Schutzgruppen in der Synthese umfassend berücksichtigen, um ihren Wert voll zur Geltung zu bringen.

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