Hintergrundinformationen
Vor diesem Hintergrund entwickelte das Team um Kunishima ein neuartiges Kondensationsreagenz, ATD-DMAP (Struktur siehe Abbildung 1), das eine DMAP-Struktur enthält. Dieses Reagenz zeichnet sich durch hervorragende Stabilität aus und bleibt über sechs Monate stabil. Es generiert DMAP in situ und nutzt dieses als Abgangsgruppe im Kondensationsreagenz. Dadurch kann die Veresterung von Carbonsäuren und Alkoholen sowie die Amidierung von Carbonsäuren und Aminen in kurzer Zeit effizient gefördert werden, wodurch die Zielverbindung in hoher Ausbeute erhalten wird.
Abbildung 1. Struktur von ATD-DMAP
ATD-DMAP-Anwendungen:
ATD-DMAP, ein neuartiges, multifunktionales und hocheffizientes Kondensationsreagenz, fördert nicht nur Veresterungs- und Amidierungsreaktionen, sondern hemmt auch die Racematspaltung.
1. Veresterungsreaktion:
Mit Dichlormethan als Reaktionsmedium und N-Methylmorpholin (NMM) als Base katalysiert ATD-DMAP Veresterungsreaktionen innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur mit Ausbeuten von bis zu 98 %. Das Reagenz eignet sich für verschiedene Carbonsäuren und Alkohole und zeigt eine gute Substratvielfalt (Abbildung 2).
Abbildung 2. ATD-DMAP, das in der Veresterungsreaktion verwendet wird
Bei chiralen Substraten kann ATD-DMAP quantitativ die entsprechenden chiralen Produkte erzeugen und zeigt dabei eine ausgezeichnete racemische Hemmungsfähigkeit (Abbildung 3).
Abbildung 3. ATD-DMAP wird zur Veresterung chiraler Substrate verwendet.
Darüber hinaus zeichnet sich dieses Reagenz durch eine ausgezeichnete Kompatibilität mit Basen und Lösungsmitteln aus: Es reagiert besser mit organischen als mit anorganischen Basen und erzielt hohe Ausbeuten ohne signifikante Verluste in gängigen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Tetrahydrofuran und Ethylacetat.
2. Amidreaktion:
ATD-DMAP eignet sich auch für die Amidierungsreaktionen von Carbonsäuren und Aminen und wandelt aromatische, aliphatische und α,β-ungesättigte Carbonsäuren mit exzellenten Ausbeuten in die entsprechenden Amidprodukte um (Abbildung 4).
Abbildung 4. ATD-DMAP, das in der Amidierungsreaktion verwendet wird
Darüber hinaus kann ATD-DMAP auch zur Synthese von Peptiden mit hohen Ausbeuten verwendet werden, und die NMR-Spektroskopie zeigt keine Racemisierungsprodukte (Abbildung 5), was seine Fähigkeit, die Bildung von Racemisierungsprodukten wirksam zu hemmen, weiter bestätigt.
Abbildung 5. ATD-DMAP für die Peptidsynthese
Obwohl ATD-DMAP in den meisten Fällen eine hohe Effizienz aufweist, ist diese bei Reaktionen mit bestimmten sterisch gehinderten Carbonsäuren geringer.
3. Reaktionsmechanismus
Der mögliche Mechanismus von ATD-DMAP ist in Abbildung 6 dargestellt: Das Carboxylat greift die Triazinon-Einheit in ATD-DMAP an und bildet einen aktivierten Ester. Dieser setzt freies DMAP frei, das mit dem aktivierten Ester reagiert und ein N-Acylpyridin-Zwischenprodukt bildet. Weitere Alkoholyse- oder Ammonolysereaktionen führen zum entsprechenden Ester und Amid.
Abbildung 6. Mechanismus von ATD-DMAP
Gesamtfazit:
Das von Kunishimas Team entwickelte neuartige Kondensationsreagenz ATD-DMAP zeichnet sich durch gute Stabilität, einfache Handhabung, schnelle Reaktionszeiten und hohe Ausbeuten aus. Es katalysiert die Veresterung von Carbonsäuren mit Alkoholen und die Amidierung von Carbonsäuren mit Aminen und eignet sich daher für die schnelle Synthese verschiedenster Substrate. Darüber hinaus hemmt ATD-DMAP die Racemisierung bei der Synthese von Estern und Amiden mit chiralen Zentren und verhindert so effektiv die Bildung von Racemisierungsprodukten. Daher bietet dieses Reagenz vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten, beispielsweise in der pharmazeutischen Synthese.
Über Highfine Biotech:
Suzhou Haofan Biotech Co., Ltd. (Börsenkürzel: 301393.SZ), gegründet 2003 und ansässig in der Suzhou High-Tech-Zone, ist ein nationales Hightech-Unternehmen, das Spezialrohstoffe für die pharmazeutische Forschung und Entwicklung sowie die Produktion weltweit anbietet. Die Produkte werden hauptsächlich in der Peptid-, Nukleotid- und pharmazeutischen Synthese eingesetzt und umfassen ein breites Spektrum, darunter Kondensationsmittel für die spezielle Amidbindungsknüpfung, Schutzmittel, Vernetzungsmittel, Proteinvernetzungsmittel für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, molekulare Bausteine, Liposomen und Phosphorreagenzien. Aktuell entwickelt und produziert das Unternehmen über 1500 Produkte.
Nach 22 Jahren kontinuierlicher Anstrengungen und stetiger Weiterentwicklung hat Haofan Biotech seine Expertise im Bereich globaler Peptidsynthese-Reagenzien kontinuierlich ausgebaut und sich zu einem führenden Unternehmen mit einem umfassenden Angebot an kundenspezifischen Produkten und bedeutenden Vorteilen in der Großproduktion entwickelt, das in der Lage ist, die spezifischen Bedürfnisse verschiedenster Kunden zu erfüllen. Wir laden interessierte Kunden herzlich ein, sich für weitere Informationen und zur Besprechung von Kooperationsmöglichkeiten mit uns in Verbindung zu setzen.
Referenzen:
[1] Liu, J.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. Entwicklung eines Triazindion-basierten dehydratisierenden Kondensationsreagenz mit 4-(Dimethylamino)pyridin als Acyltransferkatalysator[J]. Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 4712−4719.
