Eine neue Generation multifunktionaler Synthesewerkzeuge zur Synthese von Amiden, Estern, Ketonen und Nitrilen.

I. Hintergrundinformationen:

Die Knüpfung von Amid- und Esterbindungen zählt zu den grundlegendsten Reaktionen in der medizinischen Chemie und der organischen Synthese. Das Team um Bhubaneswar Mandal entwickelte zuvor wiederverwendbare Sulfonat-Kondensationsreagenzien (CTSOAt), die zur Synthese von Amiden, Estern und Ketonen eingesetzt werden können. Darauf aufbauend erweiterten sie das Design heterocyclischer Kondensationsreagenzien, wobei 2-Chlorthiophen-5-(N- hydroxybenzotriazol )sulfonat (CTSOBt) die besten Ergebnisse lieferte.

Als Analogon von CTSOAt kann CTSOBt ebenfalls effizient Amidierung, Veresterung und Keton-Umwandlung katalysieren, allerdings müssen die Reaktionsbedingungen angepasst werden. Darüber hinaus besitzt CTSOBt einige einzigartige Eigenschaften: Es kann die Umwandlung aromatischer Aldehydoxime in Nitrile vermitteln und durch Aufbringen auf Polymermaterialien als Kondensationsreagenz vom Harztyp formuliert werden.

II. Einleitung:

CTSOBt (Struktur siehe Abbildung 1) ist ein neuartiges, multifunktionelles Kondensationsreagenz, das die Bildung von CO-, CN- und CC-Bindungen fördert. Es ist wiederverwertbar und mit umweltfreundlichen Lösungsmitteln kompatibel. Die Einkristallstrukturanalyse bestätigt, dass die Schlüsselbindungen im CTSOBt-Molekül SO-Bindungen und nicht SN-Bindungen sind. Dieses Strukturmerkmal beeinflusst direkt seine Reaktivität .

Abbildung 1. CTSOBt-Struktur

III. Anwendungen:

CTSOBt kann nicht nur Amidierungs- und Veresterungsreaktionen effizient katalysieren, sondern auch an Suzuki-Kupplungen teilnehmen, um Carbonsäuren in Ketone umzuwandeln, und die Dehydratisierung von aromatischen Aldehydoximen zu Nitrilen vermitteln .

1. Amide und (Thio)ester

Das Team des Bhubaneswar Mandal optimierte die Reaktionsbedingungen wie folgt: Unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und DIPEA als Base wurde CTSOBt zur Aktivierung von Carbonsäuren bei Raumtemperatur eingesetzt. Anschließend erfolgten Reaktionen mit verschiedenen Aminen, Alkoholen und Thiolen, wodurch effizient strukturell vielfältige Amide, Peptide, Ester und Thioester erhalten wurden (1xc in Abbildung 2 steht für CTSOBt). Dieses System zeichnet sich durch ein breites Substratspektrum, gute Kompatibilität mit funktionellen Gruppen und die effektive Hemmung der Racemisierung chiraler Zentren aus und wurde in der Arzneimittelmodifizierung validiert.

Synthese von Amiden und Estern.

2. Festphasensynthese

In der Festphasensynthese wurden mehrere Peptide, darunter Amyloid-β-Fragmente, erfolgreich synthetisiert, indem DMF durch das umweltfreundliche Lösungsmittel 10 % DMSO/Ethylacetat ersetzt wurde. Auch die Synthese cyclischer Peptide gelang (Abbildung 3).

Abbildung 3. CTSOBt, verwendet für die Festphasensynthese

3. Polymergestütztes Haftvermittler: P-CTSOBt

Polymerbasierte Kupplungsreagenzien haben aufgrund ihrer einfachen Rückgewinnung, der Minimierung der Racemisierung und der vereinfachten Produktabtrennung großes Interesse geweckt. Unser Team synthetisierte P-CTSOBt aus kommerziell erhältlichem P- HOBt und 5-Chlorthiophen-2- sulfonylchlorid und setzte es erfolgreich für die Synthese von Amiden und Estern mit Ausbeuten von 84–98 % ein (Abbildung 4). Nach der Reaktion lässt sich P- HOBt durch Waschen mit Lösungsmittel zurückgewinnen, und seine Aktivität nimmt auch bei wiederholter Verwendung nicht ab.

Abbildung 4. P-CTSOBt, das bei der Synthese von Amiden und Estern verwendet wird.

Ähnlich wie CTSOAt kann auch CTSOBt (und P-CTSOBt) mit Thionylchlorid zu den entsprechenden Kondensationsreagenzien umgesetzt werden. Der Kondensationsreaktionsmechanismus ist wie folgt (Abbildung 5): Unter Einwirkung einer Base greift Carbonsäure CTSOBt an und bildet ein gemischtes Anhydrid- Zwischenprodukt. Anschließend greift das Sauerstoffanion im HOBt- Fragment (bzw. im polymergebundenen HOBt-Fragment) das gemischte Anhydrid an und bildet einen aktivierten OBt- Ester. Schließlich greift Alkohol/Amin an und liefert den entsprechenden Ester bzw. das entsprechende Amid.

Abbildung 5. Wirkungsmechanismus von (P-)CTSOBt

4. Andere organische Umwandlungen:

(1) Synthese von Ketonen

CTSOBt kann an der Suzuki-Kupplungsreaktion teilnehmen und Carbonsäuren direkt in Ketone umwandeln. Unabhängig davon, ob das Substrat eine elektronenziehende oder elektronenschiebende Gruppe aufweist, kann die Zielverbindung in mäßiger bis hoher Ausbeute erhalten werden (Abbildung 6).

Abbildung 6. CTSOBt wird zur Ketonumwandlung verwendet.

(2) Synthese von Nitrilen

CTSO Bt kann auch aromatische Aldehydoxime zu Arylnitrilen dehydratisieren und ist sowohl auf elektronenziehende als auch elektronenschiebende Substrate anwendbar, mit Ausbeuten von 83-99% (Abbildung 7), was die breite Anwendbarkeit dieses Reagenzes weiter unterstreicht.

Abbildung 7. CTSOBt, verwendet für die Nitrilumwandlung

IV. Schlussfolgerung:

CTSOBt ist ein neuartiges, wiederverwertbares Kondensationsreagenz mit breitem Anwendungsspektrum und hoher praktischer Anwendbarkeit. Es fördert nicht nur effizient die Synthese von Amiden und Estern , sondern hemmt auch signifikant die Racemisierung und zeigt vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten in polymergebundenen Kupplungsreagenzien und der Festphasensynthese. Darüber hinaus ermöglicht dieses Reagenz zwei unkonventionelle Transformationen: die Umwandlung von Carbonsäuren in Ketone und von aromatischen Aldehydoximen in Arylnitrile. Zusammenfassend stellt die Entwicklung von CTSOBt ein neues, multifunktionales Werkzeug für die synthetische Chemie und verwandte Gebiete dar.

Unternehmensvorstellung:

Nach über 20 Jahren kontinuierlicher Anstrengungen und stetiger Weiterentwicklung hat sich Haofan Biotech zum weltweit führenden Unternehmen mit dem umfassendsten Sortiment an kundenspezifischen Peptidsynthese-Reagenzien und dem größten Produktionsvolumen entwickelt. Dadurch können wir die spezifischen Bedürfnisse verschiedenster Kunden erfüllen. Wir laden alle Interessenten herzlich ein, sich mit uns in Verbindung zu setzen, um mehr über die Produktdetails zu erfahren und Kooperationsmöglichkeiten auszuloten.

Referenzen:

[1] Roy, S.; Mandal, B. Neue Benzotriazol-Sulfonat-Kupplungsreagenzien und Anwendungen [J]. RSC Adv., 2026, 16, 24659-24666.