3/31/2022
Der Boc-Gruppenschutz wird häufig in der organischen Synthese verwendet und ist auch eine Aminoschutzgruppe, die häufig in der Peptidsynthese verwendet wird. Insbesondere in der Festphasensynthese wird die Boc-Gruppe häufig zum Aminoschutz eingesetzt. Die Entfernung der Boc-Gruppe hat folgende Vorteile: Sie lässt sich leicht durch Acidolyse entfernen, weist aber eine gewisse Stabilität auf; Bei der Acidolyse entsteht das Tert-Butyl-Kation, das dann in Isobuten zerfällt, das im Allgemeinen keine Nebenreaktionen mit sich bringt. Hydrazinolyse und viele Nukleophile; stabil gegenüber katalytischer Hydrogenolyse, aber viel empfindlicher gegenüber Säuren als Cbz. Daher basiert die Entfernung der Boc-Gruppe hauptsächlich auf einer sauren Hydrolyse, säureempfindliche Substrate können jedoch auch unter neutralen oder alkalischen Bedingungen entfernt werden.
Der Schutz durch Boc-Gruppen wird häufig in der organischen Synthese verwendet und ist auch eine Aminoschutzgruppe, die häufig in der Peptidsynthese verwendet wird. Insbesondere in der Festphasensynthese wird die Boc-Gruppe häufig zum Aminoschutz verwendet. Die Entfernung der Boc-Gruppe hat folgende Vorteile: Sie lässt sich leicht durch Acidolyse entfernen, weist jedoch eine gewisse Stabilität auf. Bei der Acidolyse entsteht ein tert-Butylkation, das dann in Isobuten zerfällt, was im Allgemeinen keine Nebenreaktionen hervorruft; , Hydrazinolyse und viele Nukleophile; stabil gegenüber katalytischer Hydrogenolyse, jedoch viel säureempfindlicher als Cbz. Daher basiert die Entfernung der Boc-Gruppe hauptsächlich auf Säurehydrolyse, säureempfindliche Substrate können jedoch auch unter neutralen oder alkalischen Bedingungen entfernt werden.
Es gibt jedoch Einschränkungen, wenn zwei oder mehr Boc-Gruppen im Substrat vorhanden sind, die selektiv entfernt werden müssen. Lassen Sie uns die damit verbundenen Probleme bei der selektiven Entfernung einer Boc-Gruppe durch Bis-Boc-Amin diskutieren.
Methode zur selektiven Entfernung eines Boc durch zwei Boc-Amine
1. TMSOtf und Magnesiumperchlorat, Zinkbromid und andere Lewis-Säuren
TMSOtf, Magnesiumperchlorat und Zinkbromid sowie andere Lewis-Säuren sind relativ mild und können als selektive Entfernungsmittel für den Multi-Boc-Schutz verwendet werden. Die Reaktionstemperatur und -zeit werden je nach Substrat gesteuert. Das Beispiel ist in der folgenden Abbildung dargestellt:
Die Wahl der Lewis-Säure ist auch sehr wichtig, wenn Bis-Boc-Amin selektiv ein Boc entfernt. Beispiele hierfür sind:
Das Zielprodukt des Substrats ist Verbindung A, und eine Mischung aus Verbindung A und B kann erhalten werden, wenn Zinkbromid zur selektiven Entfernung verwendet wird, während hochreine Verbindung A mit guter Selektivität erhalten werden kann, wenn TMSOtf und Magnesiumperchlorat verwendet werden.
Und einige Substrate verwenden Magnesiumperchlorat, um eine Mischung aus Eins und Zwei zu erhalten. Derzeit ist TMSOtf eine gute Wahl, aber TMSOtf ist teurer. Normalerweise werden Trimethylbromsilan und Kaliumiodid in Kombination verwendet, um den TMSOtf-Effekt zu erzielen. Beispiele für Reaktionen sind wie folgt:
2. Alkalische Bedingungen
Bei säureempfindlichen Substraten ist es manchmal möglich, alkalische Bedingungen für die Entfernung zu wählen. Beispielsweise können Natrium-tert-butoxid oder Natriummethoxid die Boc-Schutzgruppe am N des aktiven Wasserstoffs entfernen. Die selektive Entfernung einer dieser Gruppen hängt von der Stärke der Alkalität ab. Beispielsweise können die folgenden Substrate selektiv mit einem Natriummethoxid/Methanol-System entfernt werden:
Es besteht jedoch das Risiko, dass beide Substrate unter stark alkalischen Bedingungen entfernt werden, und Kaliumcarbonat weist eine bessere Selektivität auf. Die Reaktionsbeispiele lauten wie folgt:
3. Saure Bedingungen
Saure Bedingungen sind universelle Bedingungen zum Entfernen von Boc-Gruppen, aber das Risiko, zwei Gruppen zu entfernen, ist hoch, wenn Boc selektiv entfernt wird, und niedrig konzentrierte Trifluoressigsäure-Dichlormethan-Lösungen werden zum selektiven Entfernen bei niedrigen Temperaturen verwendet. Überwachen Sie außerdem den Reaktionsprozess rechtzeitig, um das Entfernen der beiden Verunreinigungen zu vermeiden. Beispiele für Reaktionen sind wie folgt:
Zusammenfassung
Obwohl die selektive Entfernungsmethode für Bis-Boc-Amin gewisse Einschränkungen aufweist, ist es auch möglich, aus den oben genannten Methoden eine geeignete Entfernungsmethode auszuwählen und durch eine große Anzahl paralleler Experimente geeignete Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten zu ermitteln, um das Zielprodukt zu erhalten.
Referenzen:
1. Org. Proess Res. Dev. 2004, 8, 330-340
2. Journal of the American Chemical Society, 1996, Band 118, Nr. 9, S. 2301 - 2302
3. J.Org.Chem.2006,71,9045-9050
4. OPRD, 2005, 9, 466-471
5. J.Org.Chem.2005, 70-5869-5879
6. Synth. Commum., 1989, 19, 3139
7. Tetrahedron Letters 45(2004) 905-906
8. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, Band 56, Nr. 15, S. 6273 - 6277
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