3/31/2022
Der Boc-Gruppenschutz wird häufig in der organischen Synthese verwendet und ist auch eine Aminoschutzgruppe, die häufig in der Peptidsynthese verwendet wird. Insbesondere in der Festphasensynthese wird die Boc-Gruppe häufig zum Aminoschutz eingesetzt. Die Entfernung der Boc-Gruppe hat folgende Vorteile: Sie lässt sich leicht durch Acidolyse entfernen, weist aber eine gewisse Stabilität auf; Bei der Acidolyse entsteht das Tert-Butyl-Kation, das dann in Isobuten zerfällt, das im Allgemeinen keine Nebenreaktionen mit sich bringt. Hydrazinolyse und viele Nukleophile; stabil gegenüber katalytischer Hydrogenolyse, aber viel empfindlicher gegenüber Säuren als Cbz. Daher basiert die Entfernung der Boc-Gruppe hauptsächlich auf einer sauren Hydrolyse, säureempfindliche Substrate können jedoch auch unter neutralen oder alkalischen Bedingungen entfernt werden.
Der Schutz durch Boc-Gruppen wird häufig in der organischen Synthese verwendet und ist auch eine in der Peptidsynthese weit verbreitete Aminoschutzgruppe. Insbesondere in der Festphasensynthese wird die Boc-Gruppe häufig zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt. Die Entfernung der Boc-Gruppe hat folgende Vorteile: Sie lässt sich leicht durch Acidolyse entfernen, weist jedoch eine gewisse Stabilität auf. Bei der Acidolyse entsteht ein tert-Butylkation, das anschließend zu Isobuten zerfällt, das im Allgemeinen keine Nebenreaktionen hervorruft. , Hydrazinolyse und viele Nukleophile; sie ist stabil gegenüber katalytischer Hydrogenolyse, jedoch wesentlich säureempfindlicher als Cbz. Daher basiert die Entfernung der Boc-Gruppe hauptsächlich auf saurer Hydrolyse, säureempfindliche Substrate können jedoch auch unter neutralen oder alkalischen Bedingungen entfernt werden.
Es gibt jedoch Einschränkungen, wenn zwei oder mehr Boc-Gruppen im Substrat selektiv entfernt werden müssen. Besprechen wir die damit verbundenen Aspekte der selektiven Entfernung einer Boc-Gruppe durch Bis-Boc-Amin.
Methode zur selektiven Entfernung eines Boc durch zwei Boc-Amine
1. TMSOtf und Magnesiumperchlorat, Zinkbromid und andere Lewis-Säuren
TMSOtf, Magnesiumperchlorat, Zinkbromid und andere Lewis-Säuren sind relativ mild und können als selektive Entfernungsmittel für den Multi-Boc-Schutz eingesetzt werden. Reaktionstemperatur und -zeit werden je nach Substrat gesteuert. Ein Beispiel ist in der folgenden Abbildung dargestellt:
Die Wahl der Lewis-Säure ist auch sehr wichtig, wenn Bis-Boc-Amin selektiv ein Boc entfernt. Beispiele hierfür sind die folgenden:
Das Zielprodukt des Substrats ist Verbindung A, und eine Mischung aus Verbindung A und B kann erhalten werden, wenn Zinkbromid zur selektiven Entfernung verwendet wird, während hochreine Verbindung A mit guter Selektivität erhalten werden kann, wenn TMSOtf und Magnesiumperchlorat verwendet werden.
Einige Substrate verwenden Magnesiumperchlorat, um eine Mischung aus 1 und 2 zu erhalten. TMSOtf ist derzeit eine gute Wahl, ist jedoch teurer. Üblicherweise werden Trimethylbromsilan und Kaliumiodid kombiniert, um den TMSOtf-Effekt zu erzielen. Beispiele für Reaktionen sind:
2. Alkalische Bedingungen
: Bei säureempfindlichen Substraten können alkalische Bedingungen zur Entfernung gewählt werden. Beispielsweise können Natrium-tert-butoxid oder Natriummethanolat die Boc-Schutzgruppe am N des aktiven Wasserstoffs entfernen. Die selektive Entfernung einer dieser Gruppen hängt von der Stärke der Alkalität ab. Beispielsweise können folgende Substrate selektiv mit einem Natriummethanolat/Methanol-System entfernt werden:
Es besteht jedoch das Risiko, dass beide Substrate unter stark alkalischen Bedingungen entfernt werden, und Kaliumcarbonat weist eine bessere Selektivität auf. Die Reaktionsbeispiele lauten wie folgt:
3. Saure Bedingungen
Saure Bedingungen sind universelle Bedingungen zur Entfernung von Boc-Gruppen. Bei der selektiven Entfernung von Boc ist jedoch das Risiko hoch, zwei Gruppen zu entfernen. Daher werden niedrig konzentrierte Trifluoressigsäure-Dichlormethan-Lösungen zur selektiven Entfernung bei niedrigen Temperaturen verwendet. Überwachen Sie den Reaktionsprozess rechtzeitig, um die Entfernung der beiden Verunreinigungen zu vermeiden. Beispiele für Reaktionen sind:
Zusammenfassung
Obwohl die selektive Entfernungsmethode für Bis-Boc-Amin gewisse Einschränkungen aufweist, ist es auch möglich, aus den oben genannten Methoden eine geeignete Entfernungsmethode auszuwählen und durch eine große Anzahl paralleler Experimente geeignete Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten zu untersuchen, um das Zielprodukt zu erhalten.
Referenzen:
1. Org. Proess Res. Dev. 2004, 8, 330-340
2. Journal of the American Chemical Society, 1996, Bd. 118, Nr. 9, S. 2301–2302
3. J.Org.Chem.2006,71,9045-9050
4. OPRD, 2005, 9, 466-471
5. J.Org.Chem.2005, 70-5869-5879
6. Synth. Commum., 1989, 19, 3139
7. Tetrahedron Letters 45 (2004) 905-906
8. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, Bd. 56, Nr. 15, S. 6273–6277
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