Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidit

Ein zuverlässiges Phosphorylierungsreagenz – Dibenzyl N, N'-Diisopropylphosphoramidit

Die Proteinphosphorylierung spielt in biochemischen Prozessen eine sehr wichtige Rolle. Enzyme, bei denen Phosphatgruppen eingeführt werden, werden Kinasen genannt, und Enzyme, bei denen Phosphatgruppen entfernt werden, werden Phosphatasen genannt. Die Proteinphosphorylierung kann an vielen Arten von Aminosäuren (der Haupteinheit des Proteins) erfolgen, darunter Serin, Threonin und Tyrosin. Darüber hinaus sind funktionelle Gruppen, die Phosphorsäure enthalten, sehr häufige funktionelle Gruppen in einigen niedermolekularen Medikamenten, insbesondere Nukleotid-Medikamenten, wie dem 2013 eingeführten Anti-Hepatitis-C-Star-Medikament Sofosbuvir und den früheren Nukleosid-Medikamenten Tenofo Wei, Adefovir usw. In Darüber hinaus wurden mit dem Aufkommen genetischer Medikamente einige Oligonukleotid-Medikamente von der FDA zugelassen, darunter Antisense-Oligonukleotid-Medikamente (ASOs), Nukleinsäure-Aptamer-Medikamente (Aptamere), niedermolekulare Interferenz-RNA-Medikamente (siRNAs) usw. Vor einiger Zeit Nosinagen-Natrium, ein Medikament für seltene Krankheiten mit einem Preis von 700.000 Yuan pro Injektion, wurde direkt auf weniger als 33.000 Yuan pro Injektion gesenkt, nachdem es „mit Seelenverhandlungen" gehandelt wurde. vom Verhandlungsführer der nationalen Krankenversicherung. Sobald die Nachricht ausgestrahlt wurde, wurde das Internet überschwemmt. Alle jubelten den Verhandlungsführern der staatlichen Krankenversicherung zu und fühlten sich auch erleichtert für die Familien der Patienten. Wenig bekannt ist jedoch, dass es sich bei diesem derzeit weltweit einzigen Medikament zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) auch um ein Antisense-Oligonukleotid-Medikament (ASO) handelt (Abbildung 1). Es ist ersichtlich, dass die funktionelle Phosphatgruppe einigen Arzneimitteln sehr wichtige und entscheidende pharmakologische Aktivitäten verleiht.

Abbildung 1 Sofosbuvir (links) und Nosinagen-Natrium (rechts)

Es gibt viele Möglichkeiten, funktionelle Phosphorsäuregruppen in die Arzneimittelsynthese einzuführen. Zu den üblichen Phosphorylierungsreagenzien gehören Phosphoroxychlorid, Pyrophosphorylchlorid, Dimethylchlorphosphat, Diphenylchlorphosphat usw. (Abbildung 2). Jedes dieser Phosphorylierungsreagenzien hat Vor- und Nachteile. Nachdem Phosphoroxychlorid und Pyrophosphorylchlorid unter alkalischen Bedingungen mit Alkohol reagiert haben, können sie hydrolysiert werden, um Phosphorsäuregruppen zu erhalten. Die Vorteile dieser beiden Reagenzien sind der niedrige Preis und die einfache Handhabung. Der Nachteil besteht jedoch darin, dass das Produkt häufig eine geringe Menge ähnlicher polarer Verunreinigungen enthält, was die Reinigung des Produkts erschwert. Alkohol kann auch mit Dimethylchlorphosphat oder Diphenylester umgesetzt werden, um ein Phosphatzwischenprodukt zu erzeugen und dann die Schutzgruppe zu entfernen, um eine funktionelle Phosphorsäuregruppe zu erhalten. Die durch diese beiden Phosphorylierungsreagenzien erzeugten Phosphatzwischenprodukte können isoliert und gereinigt werden. Dimethylphosphat-Zwischenprodukte erfordern im Allgemeinen die Verwendung von Trimethylbromsilan zur Entfernung von Methylestern, was für einige säureempfindliche Substrate nicht geeignet ist; und Diphenylphosphat-Zwischenprodukte erfordern stöchiometrisches Platindioxid als Katalysator zur Entfernung von Phenylgruppen – katalytische Mengen an Platindioxid oder Palladium auf Kohlenstoff können Phenylgruppen nicht entfernen, sodass diese Synthesemethode aus Sicht der Produktionskosten zu teuer ist.

Abbildung 2 Gängige Phosphorylierungsreagenzien

In diesem Artikel wird ein zuverlässiges Phosphorylierungsreagenz vorgestellt: Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidit, eine farblose oder hellgelbe ölige Substanz. Dibenzyl N, N'-diisopropylphosphoramidit ist sehr säureempfindlich. Aufgrund des hohen Siedepunkts dieser Verbindung (130 °C/0,55 mmHg) ist die Reinigung durch Vakuumdestillation recht schwierig, sodass die Reinheit des auf dem Markt verkauften Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidits normalerweise nicht hoch ist . Mehr als 98 %.

Abbildung 3 Dibenzyl N, N'-diisopropylphosphoramidit und seine Anwendung

Das übliche Verfahren zur Einführung von Phosphorsäuregruppen mit Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidit ist in drei Schritte unterteilt: (1) Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidit und Alkohol in vier Schritten unter der Katalyse von Stickstoffazol oder 4 ,5-Dicyanoimidazol und andere schwache Säuren, dreiwertige Phosphorsäure-Zwischenprodukte werden erzeugt; (2) Phosphorsäure-Zwischenprodukte werden zu fünfwertigen Dibenzylphosphat-Zwischenprodukten oxidiert, die abgetrennt und gereinigt werden können. (3) Zwei Benzylgruppen werden durch katalytische Palladium-Kohlenstoff-Hydrierung entfernt, um eine funktionelle Phosphorsäuregruppe zu erhalten. Im Vergleich zu den oben genannten Phosphorylierungsreagenzien bietet Dibenzyl-N,N'-diisopropylphosphoramidit die Vorteile milder Reaktionsbedingungen, einfacher Bedienung, einfacher Reinigung von Zwischenprodukten und niedriger Produktionskosten.

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