Kondensationsacylierung von Carbonsäuren und Aminen

1.Zuallererst

Amide werden häufig in der chemischen Synthese verwendet, insbesondere zur Herstellung von Amiden durch Kondensationsacylierung, die häufig in der Laborsynthese verwendet wird. Die Reaktion von Carbonsäuren mit Aminen ist eine wichtige Methode zur Synthese von Amiden. Diese Reaktion ist eine Gleichgewichtsreaktion, und das Gleichgewicht kann durch Verwendung eines Überschusses eines der Reaktanten oder durch Entfernen des bei der Reaktion entstehenden Wassers geändert werden. in Richtung des Produkts. . Dieser Artikel beschreibt die Kondensationsacylierung verschiedener Carbonsäuren und Amine.

2. Synthetische Acylierungsmethode durch Kondensation von Amiden.

2.1 Gemischtes Anhydrid-Chlorformiat-Verfahren
Die Hauptanwendung besteht darin, Carbonsäure mit Ethylchlorformiat oder Isobutylester zu einem gemischten Anhydrid umzusetzen und dann mit Amin zu reagieren, um das entsprechende Amid zu erhalten. Wenn bei dieser Reaktion die A-Stelle der Säure gehindert ist oder eine elektronenziehende Gruppe aufweist, wird sie manchmal beim gemischten Anhydridschritt gestoppt. Erhitzen kann die Reaktion jedoch beschleunigen; diese Reaktion kann auch zur Synthese unsubstituierter Amide verwendet werden. (Abbildung 1)

Abbildung 1

2.2 Gemischte Anhydrid-Carbonyldiimidazol-Methode
: Carbonyldiimidazol (CDI) wird mit Carbonsäure umgesetzt, um Acylimidazole mit höherer Aktivität zu erhalten. Viele Acylimidazole haben eine gewisse Stabilität und können manchmal getrennt werden. Im Allgemeinen ist jedoch keine Trennung erforderlich, und die Reaktionslösung reagiert direkt mit dem Amin, um das entsprechende Amid herzustellen. In der Literatur wird über das dimethylierte Trifluormethansulfonat (CBMIT) berichtet, das durch die Reaktion von Carbonyldiimidazol und Methyltriflat erhalten wird. ) hat eine bessere Kondensationsleistung. (Abbildung 2)

Abbildung 2

2.3 Gemischte Anhydridsulfonylchlorid-Methode
Carbonsäuren und Sulfonylchloride bilden gemischte Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die mit Aminen zu den entsprechenden Amiden reagieren [1]. Häufig verwendete Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid (MsCl), p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl) und p-Nitrobenzolsulfonylchlorid (NaCl). Aufgrund seiner elektronenziehenden Eigenschaften reagiert p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit Säuren und erzeugt eine höhere Aktivität. Die gemischten Säureanhydride, allgemeine sekundäre Amine und tertiäre Amine und sogar Amine mit großer sterischer Hinderung können problemlos reagieren. (Bild 3)

Bild 3

2.4 Gemischtes Anhydrid – Boc-Anhydrid-Methode
Das entsprechende primäre Amid kann durch Reaktion des gemischten Anhydrids erhalten werden, das durch Reaktion der Säure mit Boc-Anhydrid und Ammoniak entsteht. (Abbildung 4)

Abbildung 4

2.5 Carbodiimid-Kondensationsmittel DCC-Kondensationsmethode
Normalerweise werden DCC und DMAP zusammen verwendet. Einer der größten Nachteile bei der Verwendung von DCC ist, dass das andere Produkt der Reaktion, Dicyclohexylharnstoff, eine geringe Löslichkeit in der allgemeinen organischen Phase aufweist, aber kaum löslich ist. Daher ist es durch einige häufig verwendete Reinigungsmethoden, Umkristallisation, Säulenchromatographie usw. schwierig, es vollständig zu entfernen. Da die Löslichkeit von Dicyclohexylharnstoff in Ether relativ geringer ist als die anderer Lösungsmittel, ist es normalerweise erforderlich, das Reaktionslösungsmittel abzudestillieren und Ether hinzuzufügen, um den größten Teil des Dicyclohexylharnstoffs herauszufiltern. Dicyclohexylharnstoff wird dann weiterverarbeitet. (Abbildung 5)

Abbildung 5

2.6 Carbodiimid-Kondensationsmittel DIC-Kondensationsverfahren
Da der durch DIC erzeugte Diisopropylharnstoff eine bessere Löslichkeit in üblichen organischen Lösungsmitteln aufweist, wird er im Allgemeinen häufiger bei der Festphasensynthese in der kombinatorischen Chemie verwendet. (Bild 6)

Bild 6

2.7 Carbodiimid-Kondensationsmittel EDCI-Kondensationsmethode
Derzeit wird EDCI in der medizinischen Chemie am häufigsten verwendet. Eines seiner Hauptmerkmale ist, dass der nach der Reaktion entstehende Harnstoff wasserlöslich ist und leicht abgewaschen werden kann. Im Allgemeinen wird EDCI in Kombination mit HOBt verwendet (Hinweis: Bei dieser Reaktion ist HOBt im Allgemeinen unverzichtbar, da sonst die Kondensationsausbeute zu gering sein kann). (Abbildung 7)

Abbildung 7

2.8 Kondensationsmittelmethode für Carbeniumsalze
Derzeit häufig verwendetes O-(7-Aza-Benzotriazol-1-yl)-Bis(dimethylamino)carbeniumhexafluorophosphat (HATU), O-(Benzotriazol-1-Base)-Bis(dimethylamino)carbeniumhexafluorophosphat (HBTU), O-(5-Chlorbenzotriazol-1-yl)-Bis(dimethylamino)carbeniumhexafluorophosphat (HCTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-Bis(dimethylamino)carbeniumtetrafluoroborat (TBTU), O-(N-Succinimid)-Di(Dimethylamino)carbeniumtetrafluoroborat (TSTU), O-(N-Endo-5-Norcamphen-2,3-carbodiimid)-Bis(dimethylamino)carboniumtetrafluoroborat (TNTU) usw. (Abbildung 8)

Abbildung 8

HATU ist das aktivste Kondensationsmittel unter den Carbeniumsalzen und wird häufig verwendet, wenn andere Kondensationsmittel nicht gut funktionieren. HBTU kann in den meisten Kondensationsreaktionen eingesetzt werden, die geringe Ausbeute ist jedoch der Hauptgrund für die eingeschränkte Verwendung in der Massenproduktion. HCTU ist hochaktiv und kann HATU bei der industriellen Produktion ersetzen. Seine hohe Aktivität ist auf das aktivere Cl-HOBt-Zwischenprodukt zurückzuführen. TSTU und TNTU können für Amidierungsreaktionen in wässrigen Lösungsmitteln verwendet werden. Wird die Dimethylaminogruppe von HATU und HBTU durch Tetrahydropyrrolyl ersetzt, erhält man O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-di(tetrahydropyrrolyl)-Kohlenstoff mit höherer Aktivität, Oniumhexafluorophosphat (HAPyU), O-(Benzotriazol-1-yl)-di(tetrahydropyrrolyl)carbeniumhexafluorophosphat (HBPyU).

Bei Verwendung eines Carbeniumsalz-Kondensationsmittels für die Amidkondensation erhält man den entsprechenden aktiven Ester hauptsächlich in einem Schritt durch intramolekulare Übertragung. Die Kondensationsreaktion von HATU wird als Beispiel zur Veranschaulichung des Reaktionsmechanismus herangezogen. (Abbildung 9)

Abbildung 9

2.9 Kondensationsmittel von Phosphonium-Onium-Salzen
Das älteste ist das Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP)-Reagenz, ein krebserregendes Nebenprodukt von Hexamethylphosphoramid (HMPA). In den letzten Jahren wurde es durch das aktivere Benzotriazol-1-yloxy-tris(tetrahydropyrrolyl)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) ersetzt, das keine krebserregenden Nebenprodukte produziert. (Abbildung 10)

Abbildung 10

PyBOP ist ein relativ starkes Kondensationsmittel. Im Allgemeinen kann PyBOP verwendet werden, um bessere Ergebnisse zu erzielen, wenn andere Kondensationsmittel nicht gut kondensieren. Beispielsweise kann PyBOP verwendet werden, um Aminosäuren mit Ammoniumchlorid zu kondensieren, um die entsprechenden Aminosäureamide zu erhalten. (Abbildung 11)

Abbildung 11

2.10 Das organische Phosphorkondensationsmittel
DECP wird häufig bei der Synthese einer kleinen Anzahl von Polypeptiden verwendet, und BOP-Cl eignet sich besonders gut für die Synthese von Aminosäuren, mit guter Ausbeute und Racemisierung. Der Nachteil ist jedoch, dass acylierte Oxazolidine häufig erhalten werden, wenn die Reaktivität des Amins gering ist. Die schlechte Löslichkeit von BOP-Cl führt zu einer längeren Reaktionszeit, manchmal bis zu vier oder fünf Tagen, und DMF wird häufig als Reaktionslösungsmittel verwendet. (Abbildung 12)

Abbildung 12

Verwendung von DPP-Cl als Kondensationsmittel zur Synthese von Amiden [2]: Abbildung 13 zeigt nur eine Ausbeute von 15 % mit DCC, aber eine Ausbeute von 94 % mit DPP-Cl.

Abbildung 13

2.11 Andere Kondensationsmittel
Triphenylphosphin-Polyhalogenmethane[3], Triphenylphosphin-Hexachloraceton[4], Triphenylphosphin-NBS[5] usw. können ebenfalls zur Kondensation von Amiden verwendet werden. (Abbildung 14)

Abbildung 14

Es wird berichtet, dass DMTMM als Kondensationsmittel verwendet wird und die Reaktion in Alkohol oder Wasser durchgeführt werden kann. (Abbildung 15)

Abbildung 15

Auch Triphenylphosphin-Hexachloraceton (Abb. 16) und Triphenylphosphin-NBS (Abb. 17) können zur Synthese von Amiden verwendet werden.

Abbildung 16

Abbildung 17

Referenzen:

[1] SJ Lau, JP Laussac, B Sarkar. Biochem J. 1989; 257(3): 745-750

[2] Böcker W, Dralle H, Hüsselmann H, Bay V, Brassow M. 1980; 385(2): 187–200.

[3] A Ignatious , J Rahul .1990; 232(2): 1105-1112.

[4] GB Villeneuve, TH Chan.1997; 38: 6489–6492.

[5] Higuchi H, Shimizu K, Ojima J, Sugiura K. 1995 36: 5359-5362.