8/10/2023
Kondensationsmittel sind weit verbreitet. Mit der Entwicklung der pharmazeutischen Industrie, Polypeptidreagenzien, Proteinen und Polymermaterialien werden Kondensationsmittel immer häufiger in der organischen Synthese eingesetzt, und auch die Nachfrage steigt von Jahr zu Jahr.
Kondensationsmittel sind weit verbreitet. Mit der Entwicklung der pharmazeutischen Industrie, Polypeptidreagenzien, Proteinen und Polymermaterialien werden Kondensationsmittel immer häufiger in der organischen Synthese eingesetzt, und auch die Nachfrage steigt von Jahr zu Jahr. Vereinfacht ausgedrückt sind Kondensationsmittel das Bindeglied, das Säuren und Amine miteinander verbindet. Häufig verwendete Kondensationsmittel fallen im Allgemeinen in die folgenden Kategorien:
1.1 Carbodiimid-Kondensationsmittel: wie DIC, DCC, EDCI usw.
1.2 Oniumsalz-Kondensationsmittel: HATU, HBTU, HCTU, TBTU, HAPyU, BOP, PyBOP usw.
1.3 Organophosphor-Kondensationsmittel: DPP-Cl, DPPA, MPTA, BOP-Cl, T 3 P, T 4 P usw.
1.4 Andere Arten von Kondensationsmitteln: Carbonylimidazol CDI, Herstellung nach der Methode des gemischten Säureanhydrids, Dioximcyanidethylacetat-Derivate, Diphenylsilan usw.
2.1 Carbodiimid-Kondensationsmittel
Der Reaktionsmechanismus dieser Art von Kondensationsmittel ist der gleiche: Alle Säuren und Carbodiimide reagieren unter Bildung eines aktiven Zwischenprodukts, und dann bildet die Aminogruppe oder der nukleophile Hydroxylangriff ein Kondensationsprodukt, während das Carbodiimid-Kondensationsmittel ein aktives, unlösliches Zwischenprodukt bildet in organischen Lösungsmitteln (jedoch löslich in organischen Lösungsmitteln). aus Alkoholen) als Nebenprodukt von Harnstoff. Die Verwendung eines Carbodiimid-Kondensationsmittels führt zur Racemisierung chiraler Verbindungen und kann daher nicht für die Kondensation chiraler Verbindungen verwendet werden.
Die Verwendung dieser Art von Kondensationsmittel erfordert im Allgemeinen die Zugabe eines Acylierungskatalysators oder -aktivators wie 4-N,N-Dimethylpyridin (DMAP), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) usw., was hauptsächlich auf die Reaktion zurückzuführen ist Das Additionszwischenprodukt der Säure an Carbodiimid in der ersten Stufe ist nicht stabil. Wenn es ohne Acylierungskatalysator nicht in den entsprechenden aktiven Ester oder aktives Amid umgewandelt wird, wird es selbst in das entsprechende stabile Nebenprodukt von Harnstoff umgelagert, insbesondere bei Verwendung von EDCI, das häufig in Kombination mit HOBt verwendet wird. Wenn wir die Carbodiimid-Kondensation verwenden, ist die Reihenfolge der Zugabe im Allgemeinen so, dass die Säure und das Amin dem System zuerst zugesetzt werden und das Kondensationsmittel zuletzt hinzugefügt wird. Bei den meisten Carbodiimid-Kondensationsreaktionen handelt es sich um thermische Reaktionen, daher erfolgt die Zufuhr üblicherweise unter Eiswasserbadbedingungen.
Nehmen Sie als Beispiel die DCC-Kondensation:
Wenn diese Art von Reaktion mit einer Säure einen Zwischenzustand erzeugt, kommt es normalerweise häufig zu einer Umlagerung des Zwischenzustands, wenn kein nukleophiles Element (Amin oder Hydroxyl) auftritt.
Wenn die Reihenfolge unserer Zugabe falsch ist, haben die Nebenprodukte, die wir erhalten, oft nicht nur die Struktur von Harnstoff, sondern es werden auch andere Verunreinigungen gefunden, die durch die Umlagerung entstehen.
2.2 Oniumsalz-Kondensationsmittel
Oniumsalz-Kondensationsmittel weisen eine hohe Reaktivität auf und werden im Allgemeinen in zwei Kategorien unterteilt: Carboniumsalz-Kondensationsmittel und Phosphoniumsalz-Kondensationsmittel. HATU, HBTU, HCTU, TBTU usw. gehören zu den Carbeniumsalz-Kondensationsmitteln. HAPyU, BOP, PyBOP usw. sind Phosphoniumsalz-Kondensationsmittel und ihre Reaktionsmechanismen sind die gleichen.
2.2.1 Carboniumsalz-Kondensationsmittel
Zu den häufig verwendeten Kondensationsmitteln für Carboniumsalze gehören HATU, HBTU, TBTU usw. Diese Kondensationsmittel weisen eine höhere Aktivität auf und erfordern häufig keine zusätzliche Zugabe von HOBt oder HOAt, ihre Kosten sind jedoch ebenfalls hoch. Diese Art von Kondensationsmittel erzeugt Nebenprodukte, wenn die lokale Konzentration ungleichmäßig ist. Daher sollte während der Reaktion die allgemeine Reihenfolge der Zugabe darin bestehen, Säure, Alkali und HATU zum Lösungsmittel zu geben, gleichmäßig zu rühren und dann das Amin hinzuzufügen. Vermeiden Sie Nebenprodukte. Am Beispiel von HATU bildet die Säure zunächst unter Einwirkung einer Base ein Nukleophil und greift das Carbokation an, um einen Zwischenzustand des Acyloxycarbokations zu bilden. Anschließend wird dieses aktive Zwischenprodukt von einer Benzotriazoloxygruppe angegriffen, um aktive Ester und Amine zu bilden. Das Nukleophil durchläuft einen aktiven Ester, ähnlich der Amin-Umesterungsreaktion, um das Zielprodukt und das Nebenprodukt HOBt zu erzeugen. Sein Mechanismus ist in der folgenden Abbildung dargestellt.
2.2.2 Kondensationsmittelmethode für Phosphoniumsalze
Der Hauptwirkungsmechanismus dieser Art von Kondensationsmittel besteht darin, dass unter alkalischen Bedingungen das Carboxylanion das Kondensationsreagenz angreift, um das entsprechende Acyloxyphosphorkation zu erzeugen, und dann das aktive Zwischenprodukt von der Benzotriazolgruppe angegriffen wird, um einen aktiven Ester zu bilden reagiert dann mit der Aminogruppe. Der Vorteil der Bildung einer Amidbindung besteht darin, dass die Reaktionsbedingungen mild sind und die Kondensationsgeschwindigkeit schnell ist. Es kann auf Säure-/Amin-Kondensationsreaktionen mit geringer Aktivität angewendet werden. Am Beispiel von PyBOP ist sein Wirkungsmechanismus in der folgenden Abbildung dargestellt (ähnlich wie bei Kohlenstoffphosphoniumsalzen).
2.3 Organophosphor-Kondensationsmittel
Unter diesen Arten von Phosphatester- und Phosphoramid-Kondensationsmittel werden am häufigsten T 3 P und BOP-Cl verwendet. Der Reaktionsprozess erreicht hauptsächlich die Kondensation durch den gemischten Anhydrid-Zwischenzustand.
2.3.1 BOP-Cl eignet sich besonders für die Synthese von Aminosäuren. Es hat eine hohe Ausbeute und ist nicht leicht zu racemisieren. Sein Nachteil besteht jedoch darin, dass bei geringer Reaktivität des Amins häufig acylierte Oxalidine erhalten werden, die Löslichkeit von BOP-Cl jedoch relativ gering ist. Schlecht, daher ist die Reaktionszeit länger und wird normalerweise in DMF durchgeführt, sodass die Produktionsanwendung in gewissem Maße beeinträchtigt wird. Der Reaktionsmechanismus ist wie folgt.
2.3.2T 3 P (n-Propylphosphorsäureanhydrid) und T P kann die Epimerisierung durchaus hemmen. Der Reaktionsmechanismus ist unten dargestellt.4 P und T 3 P (n-Butylphosphorsäureanhydrid) werden in Ethylacetat, Acetonitril oder DMF gelöst. Sie zeichnen sich durch eine gute Löslichkeit und eine bequeme Nachbearbeitung aus. Sie werden häufig in der Großserienproduktion eingesetzt. Die Nebenprodukte lassen sich leicht durch Waschen mit Wasser entfernen. Für Carbonsäuresubstrate mit α-chiralen Zentren sind T 4
2.4 Andere Arten von Kondensationsmitteln
Es gibt viele andere Arten von Kondensationsmitteln: Carbonylimidazol-CDI, Herstellung von gemischtem Säureanhydrid, Dioximethylcyanacetat-Derivate, Diphenylsilan usw. Ich werde sie hier nicht einzeln beschreiben, sondern hauptsächlich CDI vorstellen.
CDI (Carbonyldiimidazol) wird üblicherweise in THF und Dichlormethan verwendet. Manchmal werden Acetonitril- und DMF-Systeme verwendet. Allerdings muss die Temperatur bei der Verwendung in DMF kontrolliert werden. Wenn die Temperatur hoch ist, reagiert der durch die Reaktion zwischen Säure und CDI erzeugte Zwischenzustand mit Dichlormethan. Methylamin reagiert unter Bildung von Verunreinigungen, und die Menge an CDI sollte nicht zu groß sein, im Allgemeinen 1,1–1,2 Äquivalente. Von einer zu großen Zugabe ist hier abzuraten, da sonst das nachfolgende Amin mit dem nicht umgesetzten CDI unter Bildung von Verunreinigungen reagiert. Der Reaktionsprozess besteht darin, dass die Säure zunächst den Carbonylkohlenstoff nukleophil angreift und ein Imidazolmolekül freisetzt, um ein instabiles Zwischenprodukt zu erzeugen. Das Imidazol greift den Carbonylkohlenstoff an, erzeugt ein aktives Carbonylimidazol und setzt gleichzeitig Kohlendioxid und Imidazol frei. Schließlich wird ein nukleophiles Amin hinzugefügt, um den Carbonylkohlenstoff anzugreifen und Imidazol freizusetzen, um ein Amid zu erzeugen. der Prozess von. Die Zuführsequenz ist im Allgemeinen wie folgt: Säure im Lösungsmittel auflösen, CDI hinzufügen (mit einem Gasfreisetzungsprozess), eine Zeit lang rühren, um einen Zwischenzustand zu erzeugen, und dann das Amin hinzufügen. Bei Aminen mit geringer Aktivität können Sie diese erhitzen. CDI nimmt leicht Feuchtigkeit auf, daher ist auf eine feuchtigkeitsgeschützte Lagerung und Verwendung zu achten. Da das bei der Reaktion entstehende Nebenprodukt Imidazol leicht wasserlöslich und leicht zu entfernen ist, wird es auch häufig in der Produktion verwendet. Der Reaktionsmechanismus ist unten dargestellt.
In diesem Artikel werden häufig verwendete Kondensationsmittel nur allgemein erläutert. Andere Kondensationsmittel werden nicht vorgestellt. Für weitere Informationen bleiben Sie bitte auf dem Laufenden.
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