Kurze Einführung in die Synthese von Amiden durch die Methode des gemischten Anhydrids

Kurze Einführung in die Synthese von Amiden durch die Methode des gemischten Anhydrids

Die Methode des gemischten Anhydrids wurde in den frühen 1950er Jahren entwickelt. Beginnend mit gemischten Anhydriden von Acylaminosäuren mit Diphenylphosphorsäure, gemischten Anhydriden mit Dibenzylphosphorsäure und gemischten Anhydriden mit Benzoesäure. Wenn das aus Benzyloxycarbonyl Aminosäure und Benzoesäure gebildete gemischte Anhydrid mit der Aminokomponente reagiert, einem Nebenprodukt von Es kommt zur Benzoylierung der Aminokomponente. Um diese Nebenreaktion zu unterdrücken, wurden später gemischte Anhydride verwendet, die mit anderen Carbonsäuren mit höherer Elektronendichte oder größerer sterischer Hinderung am Carboxylkohlenstoffatom gebildet wurden. Andererseits entwickelten Wielnad und Boisosnnas die Reaktion des Triethylaminsalzes einer Acylaminosäure mit äquivalentem Ethylchlorformiat zur Bildung eines gemischten Anhydrids, das mit der Aminokomponente eine hohe Peptidausbeute erzielen kann. Das Gemisch Anhydrid, das durch die Reaktion mit Isobutyl entstehtChlorformiat kann die Ausbeute weiter steigern. Dies ist die Methode mit gemischten Anhydriden, die später erfolgreich und weit verbreitet in der Peptidsynthese eingesetzt wurde. Die Methode mit gemischten Anhydriden wird wie folgt eingeführt:

(1) Chlorformiat-Methode: Die Hauptanwendung besteht darin, Carbonsäure mit Ethylchlorformiat oder Isobutylester zu einem gemischten Anhydrid umzusetzen und dann mit Amin zu reagieren, um das entsprechende Amid zu erhalten. Wenn bei dieser Reaktion die A-Stelle der Säure gehindert ist oder eine elektronenziehende Gruppe aufweist, kommt es manchmal beim Schritt des gemischten Anhydrids zum Stillstand. Aber Erhitzen kann seine Reaktion fördern; Diese Reaktion kann auch zur Synthese unsubstituierter Amide verwendet werden.

(2) Carbonyldiimidazol-Methode: Carbonyldiimidazol (CDI) wird zur Reaktion mit Carbonsäure verwendet, um Acylimidazole mit hoher Aktivität zu erhalten. Viele Acylimidazole weisen eine gewisse Stabilität auf und können manchmal abgetrennt werden. Aber im Allgemeinen muss es nicht abgetrennt werden, und die Reaktionslösung reagiert direkt mit dem Amin, um das entsprechende Amid herzustellen; In der Literatur wird über das dimethylierte Trifluormethansulfonat (CBMIT) berichtet, das durch die Reaktion von Carbonyldiimidazol und Methyltriflat erhalten wird. ) hat eine bessere Kondensationsleistung. Da bei dieser Art von Reaktion CDI oder CBMIT mit überschüssigem Amin unter Bildung eines Harnstoff-Nebenprodukts reagieren, muss die Menge streng auf 1 Äquivalent kontrolliert werden.

(3) Sulfonylchlorid-Methode: Eine andere häufig verwendete Methode ist Carbonsäure und Sulfonylchlorid, um ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid zu erzeugen, das mit Amin reagiert, um das entsprechende Amid zu erhalten . Zu den häufig verwendeten Sulfonylchloriden gehören Methansulfonylchlorid (MsCl), p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl) und Nitrobenzolsulfonylchlorid (NaCl). Aufgrund seiner elektronenziehenden Eigenschaften reagiert p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit Säuren, um eine höhere Aktivität zu erzeugen. Die gemischten Säureanhydride, allgemeine sekundäre Amine und tertiäre Amine und sogar Amine mit großer sterischer Hinderung können reibungslos reagieren.

(4) Boc-Anhydrid-Methode: Das gemischte Anhydrid, das durch Reaktion von Säure und Boc-Anhydrid erhalten wird, reagiert mit Ammoniak, um das entsprechende primäre Amid zu erhalten.

(5) Diphenylphosphinylchlorid-Methode: Ein gemischtes Säureanhydrid wird aus Säure und Diphenylphosphinylchlorid erhalten und dann mit Ammoniak umgesetzt, um das entsprechende Amid zu erhalten. Ph2P(O)Cl kann Carbonsäuren durch Bildung von Diphenylphosphinanhydrid (DPP) aktivieren. Das gemischte Anhydrid hat bei der Synthese mehr Vorteile als das gemischte Anhydrid zweier Carbonsäuren, da das Nucleophil eher die Carbonylgruppe angreift, was das Positionsauswahlproblem löst, wenn die beiden gemischten Carbonsäureanhydride reagieren. Darüber hinaus weist das gemischte Anhydrid eine stärkere elektrophile Fähigkeit auf und das gemischte Anhydrid wird schnell gebildet, wodurch die Reaktionszeit verkürzt wird. DPP kann zur Herstellung von Amiden von Alkylcarbonsäuren verwendet werden, und die Ausbeute an primären Aminen ist höher als die an sekundären Aminen.

(6) 2,4,6-TrichlorbenzylSäurechlorid-Methode: Reagieren Sie mit Säure und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid, um gemischtes Säureanhydrid zu erhalten, und reagieren Sie dann mit Ammoniak, um Amid zu erhalten.

Die Vorteile des gemischten Säureanhydrid-Verfahrens bestehen darin, dass das Verfahren einfach ist, die Reaktionsgeschwindigkeit schnell ist, es relativ einfach ist, hochreine Peptide zu erhalten, und die Ausbeute im Allgemeinen gut ist. Und die Herstellung von Chlorformiat-Reagenzien ist nicht schwierig und kostengünstig. Aus wirtschaftlicher Sicht kann man sagen, dass die Methode mit gemischtem Anhydrid die günstigste Methode zur Massenherstellung von Peptiden ist und daher auch häufiger eingesetzt wird.