Anwendung von Boc-Anhydrid

Einführung in die Anwendung von Boc-Anhydrid

Boc-Säureanhydrid ist auch als Di-tert-butyldicarbonat bekannt und hat die Summenformel C10H18O5, ein Molekulargewicht von 218,25 und einen Siedepunkt von 185,2 °C. Seine Strukturformel ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Boc-Säureanhydrid wird häufig als Test-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe in der organischen Synthese verwendet, insbesondere zum Schutz von Aminogruppen in Aminosäuren [1]. Wird häufig bei der Synthese verschiedener Produkte wie Medizin, Protein- und Peptidsynthese, Biochemie, Lebensmittel, Kosmetika usw. verwendet. In diesem Artikel werden kurz die Methode und der Mechanismus der Einführung und Entfernung der Boc-Schutzgruppe durch Boc-Anhydrid vorgestellt.

Einführung der BOC-Schutzgruppe

Es gibt viele Strategien für die Verwendung von Boc-Anhydrid, um Boc an die Aminogruppe anzuhängen. Die am häufigsten verwendeten anorganischen Basen sind NaOH und NaHCO3; die organischen Basen sind Triethylamin usw.; Bei den Lösungsmitteln handelt es sich häufig um Dioxan, Wasser oder Alkohol. Einige Amine mit geringer Nukleophilie benötigen die Zugabe von Feuchtigkeit als Katalysator.

Beispielsweise berichtete Joseph A., dass die Verwendung von 2-Amino-1-(4-bromphenyl)ethyl-1-keton und Boc-Säureanhydrid unter der organischen Base Triethylamin unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur in nahezu quantitativer Ausbeute erreicht werden konnte Es wurde das Produkt mit der Boc-Schutzgruppe erhalten. Die Reaktionsbedingungen sind mild und die Ausbeute hoch [2].

Abbildung II

Das Substrat von Sulfonamiden kann sein, dass die Nukleophilie der Aminogruppe aufgrund der starken elektronenziehenden Wirkung der Sulfonylgruppe nicht hoch ist. Daher ist die Zugabe einer katalytischen Menge dmap (4-Dimethylaminopyridin) erforderlich, um die Reaktion zu katalysieren Boc [3], wie Abbildung 3.

Abbildung drei

Wenn das Substrat gleichzeitig zwei Aminogruppen enthält, ist die Boc-Reaktion häufig selektiv [4]. Beispielsweise ist in Abb. 4 Boc-Anhydrid ein einzelnes Boc auf einem aliphatischen Amin in einer Ausbeute von 97 % unter basischer Natriumbicarbonat-Bedingung. Dies liegt daran, dass die Basizität und Nukleophilie aliphatischer Amine stärker ist als die aromatischer Amine; und das Halogen Chlor in der ortho-Position aromatischer Amine ist eine schwach elektronenziehende Gruppe, die die Nukleophilie aromatischer Amine weiter verringert.

Abbildung vier

Darüber hinaus hat die Literaturrecherche ergeben, dass in protischen Lösungsmitteln wie Methanol und Ethanol einige aliphatische oder aromatische Amine ohne Zugabe einer Base Boc-verstärkte Produkte in hohen Ausbeuten erhalten können [5]. Zum Beispiel wie in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung fünf

Die Autoren schlugen einen möglichen Mechanismus vor: Boc-Anhydrid kann in Gegenwart protischer Lösungsmittel Wasserstoffbrücken mit Alkoholen bilden und so die Carbonylgruppe aktivieren. Wie in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung sechs

Wenn Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird, kann es zusätzlich zur Zugabe von Boc ohne Alkali auch mit Z-OSu oder Fmoc-OSu reagieren, um entsprechende Schutzgruppen hinzuzufügen.

Entschützung der Boc-Schutzgruppe

Die Boc-Schutzgruppe ist eine säureempfindliche Gruppe. Bei der Flüssigphasen-Peptidsynthese kann TFA oder 50 % TFA (TFA: CH2Cl2 = 1:1, v/v) zur Entfernung von Boc verwendet werden. Da TFA bei der Festphasenpeptidsynthese einige Nebenreaktionen hervorruft (z. B. eine Trifluormethylgruppe am erhaltenen Amin usw.), wird häufig 1–2 M HCl/organisches Lösungsmittel verwendet. Im Allgemeinen ist HCl/Dioxan häufiger anzutreffen. Die Reaktionsformel der Schutzgruppenentfernung ist in Abbildung 7 dargestellt.

Abbildung sieben

Unter sauren Bedingungen ist der Mechanismus der Entschützung in Abbildung 8 dargestellt. Protonensäure aktiviert die tert-Butoxycarbonylgruppe und setzt Kohlendioxid frei, um das entsprechende Amin und das tert-Butylkation zu ergeben. Durch Umlagerung des tert-Butyl-Kations entsteht Isobuten. Wenn das System Alkohol oder Carbonsäure enthält, kann dieser durch tert-Butylkationen eingefangen werden, um die entsprechenden Nebenprodukte zu erhalten.

Figur Acht

In diesem Artikel werden die Eigenschaften von Boc-Anhydrid sowie einige Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung als Boc-Schutzgruppe zur Einführung und Entfernung kurz vorgestellt.

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Verweise:

[1] Chankeshwara, SV; Chakraborty, AK Org. Lette. 2006, 8, 3259-3262.

[2] Niu, X.; Joseph, A. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2010, 20, 4812-4815.

[3] Li, J. ; Smith, D. ; Wong, HS ; Campbell, JA ; Meanwell , NA ;

Synlett, 2006, 5, 725-728.

[4] WO2012/22792, 2012, A1.

[5] Tirayut, V. Terahedron Lett. 2006, 47, 6739-6742.