1. Einleitung
Cbz ist eine der am häufigsten verwendeten Aminoschutzgruppen (1). Ihr Vorteil liegt in der einfachen Einführung und Entfernung. Darüber hinaus erleichtert die Einführung der Cbz-Schutzgruppe die Kristallisation des geschützten Produkts und verbessert dessen Stabilität, sodass es sich leicht durch Kristallisation reinigen lässt.
(1)
2. Einführungsmethode
1. Alkalische Bedingungen:
(1) Es gibt viele Methoden zur Einführung von Cbz-Schutzgruppen. Die am häufigsten verwendete Methode ist die Reaktion mit Benzylchlorformiat (Cbz-Cl) unter alkalischen Bedingungen zur Erzeugung von N-Cbz-geschützten Aminoverbindungen (2). Neben Cbz-Cl können auch aktivierte Ester wie N-Benzylsuccinimidylcarbonat (Cbz-Osu) und 4-Nitrophenylbenzylcarbonat (Cbz-ONB) als Reagenzien zur Einführung von Benzyloxycarbonylgruppen verwendet werden.
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(2) Bei der Verwendung von Cbz-Cl zur Einführung von Cbz unter alkalischen Bedingungen wird der pH-Wert üblicherweise zwischen 8 und 10 gehalten. Ein zu niedriger pH-Wert führt zur Zersetzung von Cbz-Cl, während ein zu hoher pH-Wert zur Racemisierung der Aminosäuren führen kann. Daher fungiert die Base nicht nur als säurebindendes Mittel zur Neutralisierung des entstehenden HCl in diesem Prozess, sondern erhält auch die pH-Stabilität des Reaktionssystems, was bei der Produktion im großen Maßstab etwas schwierig ist. Das Abell-Team entwickelte ein gemischtes Basenpuffersystem aus Na2CO3:NaHCO3 = 2:1, das den pH-Wert effektiv im Bereich von 8-10 halten kann und zum Cbz-Schutz verschiedener chiraler Aminosäuren geeignet ist (3).
(3)
(3) Darüber hinaus entwickelte Sureshbabus Gruppe eine praktische Methode zur Einführung von Cbz-Schutzgruppen am Stickstoff von sekundären Amiden (4). In Gegenwart der Base LiHMDS (Lithiumbis(trimethylsilyl)amid) reagierte das sekundäre Amid mit Cbz-Cl, wodurch erfolgreich eine N-Cbz-Schutzgruppe erreicht wurde.
(4)
2. Nicht-alkalische Bedingungen:
Cbz-Schutzgruppen können auch unter nicht-alkalischen Bedingungen verwendet werden, um N-Cbz schonend und effizient zu schützen.
(1) Cbz-Cl/I2/MeOH:
Varalas Team entwickelte eine iodkatalysierte Methode zur effizienten Einführung von Cbz-Schutzgruppen. Eine katalytische Menge Iod wirkt als Lewis-Säure und führt Cbz-Schutzgruppen schonend und effizient in Aminverbindungen mit signifikanten Unterschieden in Struktur und elektronischen Eigenschaften ein (5)
(5)
(2) Cbz-Cl/PEG-600:
Das Team um Professor Huang Haihong entwickelte eine effiziente, umweltfreundliche und chemisch selektive Methode zur Einführung von Cbz-Schutzgruppen (6). Dabei wird das umweltfreundliche und wenig toxische PEG-600 als Reaktionsmedium verwendet. Aliphatische und aromatische Amine reagieren mit Cbz-Cl und erhalten die entsprechenden N-Cbz-Derivate in hohen Ausbeuten.
(6)
3. Entfernungsmethode
Es gibt verschiedene Methoden zum Entfernen der Cbz-Schutzgruppe, wobei die katalytische Hydrogenolyse die gängigste Methode ist. Enthält das Substrat andere empfindliche Gruppen, kann eine selektive Entschützung unter sauren, alkalischen oder anderen Bedingungen in Betracht gezogen werden.
1. Katalytische Hydrogenolyse:
Die katalytische Hydrogenolyse umfasst die katalytische Hydrierung und die Transferhydrierung, die beide zur Entfernung von Cbz geeignet sind. Normalerweise werden bei ausreichender Wasserstoffzufuhr Kohlendioxid und Toluol freigesetzt; bei unzureichender Wasserstoffzufuhr tritt eine Nebenreaktion auf, bei der N-Benzyl-geschützte tertiäre Amine entstehen. Ist im System auch Boc2O vorhanden, kann der N-Cbz-Schutz in einem Schritt in N-Boc-Derivate umgewandelt werden, ohne dass leicht reduzierbare funktionelle Gruppen wie Benzylether beeinträchtigt werden (7).
(7)
Darüber hinaus ist die Kombination von Pd-C/NaBH4/MeOH auch eine bequeme Methode zur Entfernung von Cbz (8). Diese Methode kann Cbz schnell und einfach durch die Erzeugung von Wasserstoff vor Ort entfernen und ist mit vielen herkömmlichen Schutzgruppen gut kompatibel.
(8)
2. Saure Bedingungen:
Die Cbz-Schutzgruppe lässt sich auch unter sauren Bedingungen leicht entfernen. HBr/HOAc ist ein häufig verwendetes Cbz-Entfernungssystem (9). Die Entschützungsrate steigt mit zunehmender HBr-Konzentration.
(9)
In ähnlicher Weise können Lewis-Säuren auch zum Entfernen des N-Cbz-Schutzes verwendet werden. Das AlCl3/HFIP (Hexafluorisopropanol)-System kann den Cbz-Schutz in Gegenwart empfindlicher Gruppen wie Nitrogruppen, Doppelbindungen und Benzylgruppen auf milde und sichere Weise selektiv entfernen und weist eine gute Substratanwendbarkeit auf (10).
(10)
3. Alkalische Bedingungen:
Unter bestimmten Bedingungen können auch alkalische Bedingungen die Entfernung von Cbz-Schutzgruppen bewirken. Beispielsweise kann in N,N'-Bis-Cbz-geschützten Diazinsäureverbindungen eine Cbz-Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen selektiv entfernt werden (11). Darüber hinaus kann in einer hochkonzentrierten Natronlauge die Cbz-Schutzgruppe an einer bestimmten Position des Kanamycin-A-Intermediats, beispielsweise der N-3'-Position, selektiv entfernt werden.
(11)
4. Weitere Bedingungen:
Neben den oben genannten Entschützungsmethoden gibt es zahlreiche weitere Methoden, die unter bestimmten Bedingungen zur Entfernung von N-Cbz-Schutzgruppen eingesetzt werden können. Beispielsweise können niedere Alkohole (Methanol, Ethanol usw.) zur Entfernung von N-Cbz-Schutzgruppen an Imidazol- und Pyrazolverbindungen verwendet werden (12). Organometallische Reagenzien wie das n-Bu3SnH/AIBN-System können selektiv N-Cbz-Schutzgruppen an Amiden und stickstoffhaltigen heteroaromatischen Ringen entfernen, während der Cbz-Schutz an aliphatischen Aminen unberührt bleibt. Diese Methoden können als Ergänzung zu herkömmlichen Cbz-Entfernungsmethoden dienen und werden in diesem Artikel nicht näher beschrieben.
(12)
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die oben genannten Methoden zur Cbz-Entfernung jeweils ihre eigenen Vor- und Nachteile sowie geeigneten Szenarien haben. In komplexen organischen Synthesereaktionen erfordern die Einführung und Entfernung von Schutzgruppen die Auswahl geeigneter Synthesestrategien basierend auf den strukturellen Eigenschaften der spezifischen Reaktionssubstrate.
Referenzen:
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