1. Einleitung
Zu den gängigen Schutzgruppen der Benzylreihe zählen vor allem:
Benzyl, 4-Methoxybenzyl (PMB) und 2,4-Dimethoxybenzyl (DMB) (Formel 1) . Diese Schutzgruppen sind im Allgemeinen unter alkalischen Bedingungen oder in Gegenwart von Nukleophilen relativ stabil. Ihre Einführungsmethoden sind grundsätzlich ähnlich, ihre Entfernungsmethoden sind jedoch vielfältig und umfassen hauptsächlich katalytische Hydrogenolyse, Oxidation und Entschützung in saurer Umgebung.
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2. Einführungsmethode
Die gängigste Methode zur Einführung einer Benzyl-Schutzgruppe ist die Reaktion mit dem entsprechenden Halogenid unter alkalischen Bedingungen (Formel 2). Alternativ kann der entsprechende Aldehyd mit der Aminogruppe zu einem Imin reagieren, das dann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie NaBH4 oder NaBH(OAc)3 reduktiv aminiert werden kann, um das entsprechende benzylgeschützte Produkt zu erhalten (Formel 3).
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3. Entfernungsmethode
Es gibt viele Methoden zur Entfernung von Benzylgruppen, hauptsächlich die reduktive Debenzylierung, die oxidative Debenzylierung, die saure Debenzylierung und die alkalische Debenzylierung. Jede dieser Methoden hat ihre eigenen Anwendungsszenarien und Vor- und Nachteile. Sie werden wie folgt klassifiziert und vorgestellt:
1. Reduktive Debenzylierung: Die reduktive Debenzylierung umfasst hauptsächlich die katalytische Hydrierung und die Transferhydrierung. Der Hauptunterschied zwischen den beiden ist die unterschiedliche Wasserstoffquelle. Bei der katalytischen Hydrierung wird Wasserstoffgas als Wasserstoffquelle verwendet, während bei der letzteren Ammoniumformiat, Cyclohexen und andere Verbindungen als Wasserstoffquelle verwendet werden. Zu den häufig verwendeten Katalysatoren gehören Pd/C und Pd(OH)2/C. Darüber hinaus wurden auch Magnesiummetall und Zink für die Debenzylierung entwickelt.
(1) Katalytische Hydrierung:
Die katalytische Hydrierung ist eine der am häufigsten verwendeten Debenzylierungsmethoden (Formel 4). Es bietet die Vorteile milder Reaktionsbedingungen, eines sauberen Systems und einer hohen Ausbeute, hat jedoch eine geringe Selektivität und kann leicht zu unnötigen Nebenreaktionen bei Substraten führen, die leicht reduziert werden können. Darüber hinaus kann die Verwendung saurer Lösungsmittel oder die Zugabe starker Säuren während der Debenzylierung die Protonierung von Aminen fördern, die Aminverbindungen nach der Debenzylierung daran hindern, mit den aktiven Stellen des Katalysators zu interagieren und die Aktivität des Katalysators hemmen.
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Bei kleinen Molekülen und organischen Aminen mit mehreren hydrophilen Gruppen ist die Debenzylierungsausbeute aufgrund von Stabilitäts- und Wasserlöslichkeitsproblemen oft gering. Durch die Zugabe polychlorierter Alkane kann die Debenzylierungsrate deutlich erhöht und eine Eintopf-Umwandlung von Debenzylierung und Salzbildung erreicht werden.
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Darüber hinaus kann die Mischung von Pd/C- und Pd(OH)2/C-Katalysatoren Effekte erzielen, die mit einem einzelnen Katalysator nicht erreicht werden können, und weist eine höhere katalytische Wirkung auf.
(2) Transferhydrierung:
Die Transferhydrierung ist eine alternative Methode zur katalytischen Hydrierung. Sie erfordert keine Druckausrüstung und ist einfach durchzuführen. Die Zugabe von Wasserstoffdonoren kann jedoch Probleme bei der Produktreinigung verursachen. Zu den Reagenzien, die zur Bereitstellung von Wasserstoffquellen verwendet werden, gehören Ameisensäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, 1,4-Cyclohexadien usw. Verschiedene Wasserstoffquellen beeinflussen die Zusammensetzung des Dehydrierungsprodukts. Beispielsweise kann 1,4-Cyclohexadien als Wasserstoffquelle die N-Benzylgruppe in N-, O-Benzyl-haltigen Substraten selektiv entfernen (Formel 6).
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Darüber hinaus können auch preiswerte Metalle wie Magnesium und Zink als Katalysatoren für die Debenzylierung durch Transferhydrierung eingesetzt werden. Beispielsweise können Magnesium- und Ammoniumformiat N-, O- und S-Benzylgruppen effizient entfernen, während Substituenten wie Boc, Halogene und Carboxylgruppen unberührt bleiben (Gleichung 7). Diese Methode vermeidet die hohen Kosten und die Selbstentzündung von Palladiumkatalysatoren und ist eine potenziell wirtschaftliche und umweltfreundliche Alternative zur Debenzylierung.
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2. Oxidative Debenzylierung: Die oxidative Debenzylierung ist eine milde und hochselektive Methode. Häufig verwendete Oxidationsmittel sind CAN (Cerammoniumnitrat) und DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon). CAN zeigt eine gewisse chemische Inertheit gegenüber ungesättigten Bindungen, was eine selektive Debenzylierung ermöglicht.
DDQ und CAN unterscheiden sich in ihrer Debenzylierungsselektivität (Gleichung 8). Ersteres entfernt typischerweise bevorzugt Benzylgruppen mit elektronenspendenden Gruppen wie PMB, während letzteres typischerweise bevorzugt unsubstituierte Benzylgruppen entfernt. CAN zeigt auch eine gute Debenzylierungseffizienz für tertiäre Amine, ist aber chemisch inert gegenüber sekundären Aminen. Daher entfernt CAN in Polybenzylsubstraten typischerweise nur eine einzige Benzylgruppe.
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Oxidationssysteme wie O2/t-BuOK, I2/Cs2CO3, DIAD und Oxone können alle eine Benzylentfernung erreichen. Unter ihnen kann das I2/Cs2CO3-System selektiv die Benzylgruppe sekundärer Amine entfernen, während die Benzylgruppe tertiärer Amine erhalten bleibt (Formel 9); DIAD kann selektiv die N-Benzylgruppe entfernen, während die O-Benzylgruppe stabil bestehen bleibt.
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3. Saure Debenzylierung:
Die saure Debenzylierung ist ebenfalls eine schnelle und einfache Debenzylierungsmethode, erfordert jedoch eine gewisse Toleranz des Substrats gegenüber sauren Umgebungen. Zu den häufig verwendeten Säurezersetzungsreagenzien gehören Trifluoressigsäure (TFA), Trifluormethansulfonsäure (TfOH) und p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), die üblicherweise zur Entfernung von Benzylgruppen mit elektronenspendenden Gruppen (PMB, DMB usw.) verwendet werden (Formel 10).
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4. Die alkalische Debenzylierung
wird häufig als Alternative zur katalytischen Hydrogenolyse eingesetzt und eignet sich zur Debenzylierung von N-Acyl-N-Benzyl-Derivaten, aromatischen Heterocyclen und anderen Verbindungen (Formel 11). Zu den verwendeten Reagenzien gehören Alkyllithiumreagenzien (MeLi usw.), Na/NH3(l), LiAlH4 usw.
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5. Andere Methoden:
Zusätzlich zu den oben genannten gängigen Debenzylierungsmethoden gibt es zahlreiche andere Debenzylierungsmethoden, wie z. B. Enzymkatalyse, Nitrolyse, Grignard-Reagenzien und NBS/AIBN, die in bestimmten Szenarien ebenfalls eine effiziente Debenzylierung erreichen und als Ergänzung zu herkömmlichen Debenzylierungsmethoden dienen. Diese Methoden werden hier nicht im Detail besprochen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass jede der oben genannten Debenzylierungsmethoden ihre eigenen Vor- und Nachteile sowie geeignete Szenarien hat. Bei komplexen organischen Synthesereaktionen sollte die geeignete Debenzylierungsstrategie auf Grundlage der strukturellen Eigenschaften des spezifischen Reaktionssubstrats ausgewählt werden.
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